Neu identifizierte seltene genetische Variante verringert das Leukämierisiko

Neu identifizierte seltene genetische Variante verringert das Leukämierisiko

Eine neu identifizierte und seltene genetische Variante verlangsamt das Wachstum mutierter Blutstammzellen, berichten Forscher, und verringert das Leukämierisiko. Die Ergebnisse geben Aufschluss darüber, warum manche Menschen von Natur aus resistenter gegen klonale Expansion und altersbedingten Blutkrebs sind, obwohl sie riskante Mutationen erworben haben. Wenn Gewebe altern, sammeln sie still und heimlich viele Mutationen an, die Krebs auslösen können. Im blutbildenden oder hämatopoetischen System treten solche Mutationen bei ansonsten gesunden Personen häufig als klonale Hämatopoese (CH) auf, ein Prozess, bei dem bestimmte Blutstammzellklone (HSC) einen Wachstumsvorteil gegenüber nicht mutierten Klonen erlangen und sich so im Laufe der Zeit stetig vermehren können. Dieser Zustand, auch bekannt als CHIP (klonale Hämatopoese mit unbestimmtem Potenzial), ist mit einem erhöhten Risiko für Blutkrebs und andere chronische Krankheiten, einschließlich Herzerkrankungen, verbunden. Allerdings entwickeln nicht alle Menschen mit CHIP eine Krankheit, und einige mutierte Stammzellklone bleiben stabil oder nehmen im Laufe der Zeit sogar ab, was darauf hindeutet, dass vererbte und/oder umweltbedingte Faktoren CH hemmen oder verlangsamen können.

Um dies zu untersuchen, führten Gaurav Agarwal und Kollegen eine GWAS-Metaanalyse mit Daten von mehr als 640.000 Personen durch, um nach vererbten DNA-Varianten zu suchen, die vor CH schützen. Agarwal et al. identifizierten eine nichtkodierende regulatorische Variante, rs17834140-T, die das CHIP-Risiko erheblich senkt und die Wahrscheinlichkeit, an Blutkrebs zu erkranken, verringert. Den Ergebnissen zufolge ist diese Schutzwirkung auf eine einzelne DNA-Veränderung zurückzuführen, die die Aktivität des Musashi-RNA-Bindungsprotein-2-Gens (MSI2) schwächt – einem Schlüsselfaktor für die Erhaltung der Stammzellen. Unter Verwendung geneditierter menschlicher HSCs, Agarwal et al. entdeckten, dass rs17834140-T eine Bindungsstelle für den endothelialen Transkriptionsfaktor GATA-2 stört. Diese Interferenz verringert sich MSI2 Expression in HSCs, wodurch ein ganzes Netzwerk von Genen weiter unterdrückt wird, auf die mutierte Stammzellen für ihr kompetitives Wachstum angewiesen sind. Bemerkenswerterweise fanden die Autoren auch heraus, dass dasselbe Gennetzwerk ungewöhnlich aktiv bei HSCs ist, die Hochrisiko-Krebsmutationen tragen, und bei Kindern mit akuter myeloischer Leukämie, wo es mit einer verringerten Überlebensrate verbunden war. „Die Fähigkeit, Krankheitsrisiken auf individueller Ebene vorherzusagen, ist ein langjähriges Ziel der modernen Medizin“, schreiben Francisco Caiado und Markus Manz in einer verwandten Perspektive. „Das Studium von Agarwal et al. unterstützt MSI2-Targeting als potenziellen Ansatz zur Pan-Krebs-Therapie, und niedermolekulare Ansätze befinden sich in der präklinischen Entwicklung.“

Quellen: