Umfangreiche genetische Studie zeigt, was 14 psychiatrische Störungen wirklich trennt und vereint

Umfangreiche genetische Studie zeigt, was 14 psychiatrische Störungen wirklich trennt und vereint

Eine umfassende Genomanalyse enthüllt, wie sich psychiatrische Störungen in fünf biologische Familien einteilen lassen, deckt gemeinsame Wege auf und zeigt, wo ihre genetischen Wurzeln voneinander abweichen.

In einer kürzlich in der Zeitschrift veröffentlichten Studie NaturWissenschaftler der Cross Disorder Working Group (CDG3) des Psychiatric Genomics Consortium analysierten genetische Daten von 14 psychiatrischen Erkrankungen, um zu beurteilen, wie viel genetisches Risiko störungsübergreifend geteilt ist und wie viel störungsspezifisch ist.

Sie identifizierten fünf zugrunde liegende Hauptfaktoren, die im Durchschnitt etwa zwei Drittel der genetischen Varianz jeder Erkrankung erklären, obwohl einige Erkrankungen, wie das Tourette-Syndrom, eine erhebliche störungsspezifische Varianz aufweisen, und fanden 238 Loci, die mit mindestens einem der störungsübergreifenden Faktoren assoziiert sind, darunter 27 Loci, die zwei oder mehr Faktoren gemeinsam haben.

Die Analyse identifizierte außerdem Hunderte von Loci, die Störungspaare unterscheiden, insbesondere solche aus verschiedenen genomischen Faktoren, wobei Störungen innerhalb desselben Faktors nur sehr wenige differenzierende Loci aufweisen, was mit einer starken Ähnlichkeit innerhalb der Faktoren vereinbar ist.

Ihre Ergebnisse bieten Einblicke in eine biologisch fundiertere psychiatrische Klassifizierung und Behandlung.

Hohe Komorbidität und unscharfe Diagnosen

Psychiatrische Störungen kommen äußerst häufig vor, wobei etwa die Hälfte aller Menschen im Laufe ihres Lebens die diagnostischen Kriterien für eine oder mehrere Erkrankungen erfüllen. Viele Menschen leiden an mehreren Erkrankungen, und die hohe Komorbiditätsrate macht es schwierig, klare Grenzen zwischen den Diagnosekategorien zu ziehen. Da Diagnosen eher auf Symptomen als auf biologischen Mechanismen beruhen, sind die zugrunde liegenden Ursachen noch kaum verstanden.

Fortschritte in der psychiatrischen Genomik haben Hunderte korrelierte genetische Varianten aufgedeckt, von denen einige mehrere Störungen gleichzeitig beeinflussen. Diese Ergebnisse verdeutlichen erhebliche genetische Korrelationen zwischen den Erkrankungen und lassen auf gemeinsame biologische Grundlagen schließen.

Design störungsübergreifender genomischer Analysen

Im Vergleich zu früheren störungsübergreifenden Bemühungen profitierte diese Analyse von viel größeren Stichprobengrößen und der Einbeziehung von Substanzgebrauchsstörungen. Da die Vielfalt der Vorfahren in den verschiedenen Datensätzen stark schwankte, beschränkten sich die primären Analysen auf Teilnehmer europäischer genetischer Abstammung, wobei ergänzende abstammungsübergreifende Überprüfungen oft unzureichend ausfielen und daher vorsichtig interpretiert wurden.

Die Forscher erstellten eine zusammenfassende Statistik der genomweiten Assoziationsstudie (GWAS) für 14 psychiatrische Störungen, basierend auf diagnostischen manuellen Kriterien und aus GWAS-Datensätzen, die auf diesen Kriterien basieren.

Dazu gehörten aktualisierte Ergebnisse für acht Störungen aus früheren Cross-Disorder-Group-Analysen, nämlich Anorexia nervosa, Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS), Autismus-Spektrum-Störung, bipolare Störung, schwere Depression, Zwangsstörung (OCD), Schizophrenie und Tourette-Syndrom sowie sechs neu hinzugefügte Störungen (Alkohol-, Cannabis- und Opioidkonsumstörungen, Angststörungen, posttraumatische Belastungsstörung (PTBS) und Nikotinabhängigkeit).

Die Stichprobengrößen variierten und die meisten Analysen waren auf Personen mit genetischer Abstammung europäischer Abstammung beschränkt, um die statistische Vergleichbarkeit sicherzustellen. CDG3 stellt im Vergleich zu früheren CDG1- und CDG2-Analysen eine wesentliche Verbesserung der statistischen Aussagekraft und Störungsabdeckung dar.

Es wurden mehrere analytische Frameworks verwendet. Mithilfe der Linkage Disequilibrium Score Regression (LDSC) wurden genomweite genetische Zusammenhänge zwischen Störungen abgeschätzt. Popcorn bewertete genetische Korrelationen zwischen Abstammungen, um die Generalisierbarkeit zu bewerten. MiXeR, ein bivariates Kausalmischungsmodell, quantifizierte die Gesamtzahl gemeinsamer Kausalvarianten, unabhängig von der Wirkungsrichtung.

Die Modellierung genomischer Strukturgleichungen (genomisches SEM) identifizierte latente genetische Faktoren, die dem gemeinsamen Risiko bei verschiedenen Erkrankungen zugrunde liegen. Dieser Ansatz evaluierte mehrere Modellstrukturen, darunter ein Fünf-Faktor-Korrelationsmodell und ein hierarchisches P-Faktor-Modell, das die allgemeine Psychopathologie darstellt. Die lokale Analyse der Kovariantenassoziation (LAVA) untersuchte regionale genetische Korrelationen in 1.093 vom Kopplungsungleichgewicht (LD) unabhängigen Genomregionen und identifizierte Hotspots, in denen mehrere Erkrankungen eine gemeinsame lokale genetische Architektur hatten.

Die Studie verwendete auch Fall-Fall-GWAS (CC GWAS), um Loci zu identifizieren, die Störungen unterscheiden, wobei fast alle störungsunterscheidenden Loci zwischen Störungen auftraten, die verschiedenen genomischen Faktoren zugeordnet sind, und fast keine zwischen Störungen innerhalb desselben Faktors, was die Faktorstruktur unterstützt.

Zusammen triangulierten diese Methoden genetische Überlappungen aus globaler, regionaler, funktioneller und ortsspezifischer Perspektive.

Gemeinsames und störungsspezifisches genetisches Risiko

Genomweite LDSC-Analysen zeigten weitreichende genetische Überschneidungen zwischen den 14 Erkrankungen und bildeten Cluster mit besonders starker Korrelation, wie z. B. schwere Depression mit Angstzuständen und PTSD sowie Schizophrenie mit bipolarer Störung.

Abstammungsübergreifende Analysen zeigten, dass einige Ergebnisse, wie z. B. Schizophrenie, in europäischen und ostasiatischen Datensätzen konsistenter zu sein schienen. Im Gegensatz dazu zeigten andere, wie z. B. PTBS und schwere Depression, eine schwächere bevölkerungsübergreifende Konsistenz und bleiben durch unzureichende statistische Aussagekraft eingeschränkt.

MiXeR-Analysen ergaben, dass Störungen mehr kausale Varianten aufweisen, als durch LDSC-Korrelationen impliziert werden, was darauf hindeutet, dass die meisten gemeinsamen Varianten Störungen in die gleiche Richtung beeinflussen.

Genomisches SEM identifizierte fünf latente genetische Faktoren: zwanghaft (Anorexia nervosa, Zwangsstörung, Tourette), Schizophrenie, bipolare Störungen, neurologische Entwicklungsstörungen (Autismus, ADHS, Tourette), internalisierende Störungen (schwere Depression, PTBS, Angstzustände) und Substanzgebrauchsstörungen (SUD) (Alkohol, Cannabis, Opioidkonsum, Nikotinabhängigkeit und eine geringere Kreuzbelastung durch ADHS).

Diese Faktoren waren für den Großteil der Erblichkeit jeder Erkrankung verantwortlich, die auf Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) zurückzuführen ist, obwohl das Tourette-Syndrom eine erhebliche störungsspezifische genetische Varianz aufwies.

Ein p-Faktor höherer Ordnung erklärte die gemeinsame Varianz aller fünf Faktoren, wobei er sich am stärksten auf internalisierende Störungen auswirkte, jedoch eine signifikante Heterogenität zwischen den SNPs aufwies. Dies weist darauf hin, dass faktorspezifische Signale weiterhin wichtig sind, um divergierende genetische Effekte zu erfassen, und dass der p-Faktor allein nicht ausreicht, um die genetische Architektur der Psychopathologie darzustellen.

Korrelationen zwischen Faktoren und externen Merkmalen zeigten bedeutsame Muster, darunter starke Zusammenhänge mit Neurotizismus, Stresssensitivität und Suizidalität sowie deutliche Zusammenhänge mit kognitiver Leistung und sozioökonomischen Merkmalen für einige Faktoren.

LAVA-Analysen identifizierten 101 genomische Hotspots, an denen mehrere Störungen signifikante lokale Korrelationen aufwiesen, mit besonders dichter Überlappung zwischen schwerer Depression, Angstzuständen, schwerer Depression, PTBS und bipolarer Schizophrenie.

Auf dem Weg zu einer biologisch fundierten Psychiatrie

Diese groß angelegte Analyse zeigt, dass psychiatrische Störungen wesentliche genetische Grundlagen haben, wobei fünf große genomische Faktoren einen Großteil ihres vererbbaren Risikos erklären. Die stärkste gemeinsame Architektur wurde für Schizophrenie, bipolare Störung und internalisierende Störungen beobachtet, die alle in CC-GWAS-Analysen nur sehr wenige störungsspezifische Loci aufwiesen, was ihren hohen Grad an genetischer Ähnlichkeit untermauert.

Biologische Analysen wiesen auf unterschiedliche zelluläre Signalwege hin, die verschiedenen Faktoren zugrunde liegen, wie z. B. die Beteiligung erregender Neuronen bei Schizophrenie und bipolarer Störung sowie Oligodendrozyten-bezogene Prozesse bei Internalisierungsstörungen, wobei viele pleiotrope Gene eine erhöhte Expression im fötalen und frühen Hirngewebe zeigen, was auf wichtige Entwicklungsmechanismen hinweist.

Diese Ergebnisse unterstützen den Übergang zu einem biologisch fundierteren psychiatrischen Klassifizierungssystem, das die bestehende symptombasierte Diagnostik ergänzt und nicht ersetzt.

Zu den Stärken zählen eine beispiellose Stichprobengröße, vielfältige Analysemethoden und die Integration genomweiter, regionaler und funktioneller Erkenntnisse.

Zu den Einschränkungen gehört die ungleichmäßige Darstellung der Vorfahren, die eine Beschränkung der meisten Analysen auf europäisch anmutende Datensätze erforderlich machte; erhebliche Unterschiede in der GWAS-Stichprobengröße; die Möglichkeit einer merkmalsübergreifenden assortativen Paarung, die die Korrelationen erhöht; diagnostische Fehlklassifizierung; und unterschiedliche diagnostische Präzision in den verschiedenen Studien.

Trotz dieser Einschränkungen liefert die Arbeit eine umfassende Karte der gemeinsamen genetischen Architektur und identifiziert vielversprechende Ziele für zukünftige mechanistische Forschung und therapeutische Entwicklung.

Quellen: