Обширно генетично изследване разкрива какво наистина разделя и обединява 14 психиатрични разстройства

Обширно генетично изследване разкрива какво наистина разделя и обединява 14 психиатрични разстройства

Изчерпателен геномен анализ разкрива как психиатричните разстройства се разделят на пет биологични семейства, разкривайки общи пътища и показвайки къде се различават техните генетични корени.

В проучване, публикувано наскоро в спПриродатаУчените от работната група за кръстосано разстройство (CDG3) на Psychiatric Genomics Consortium анализираха генетични данни от 14 психиатрични разстройства, за да преценят колко генетичен риск се споделя между разстройствата и колко е специфичен за разстройството.

Те идентифицираха пет основни основни фактора, които средно обясняват около две трети от генетичната вариация на всяко разстройство, въпреки че някои разстройства, като синдрома на Турет, имат значителна вариация, специфична за разстройството, и откриха 238 локуса, свързани с поне един от факторите на кръстосано разстройство, включително 27 локуса, които се споделят от два или повече фактора.

Анализът също така идентифицира стотици локуси, които разграничават двойки разстройства, особено тези от различни геномни фактори, като разстройствата в рамките на един и същи фактор имат много малко диференциращи локуси, в съответствие със силното сходство във факторите.

Техните резултати дават представа за по-биологично базирана психиатрична класификация и лечение.

Висока коморбидност и неясни диагнози

Психичните разстройства са изключително чести, като приблизително половината от хората отговарят на диагностичните критерии за едно или повече разстройства през живота си. Много хора страдат от множество медицински състояния и високият процент на коморбидност затруднява поставянето на ясни граници между диагностичните категории. Тъй като диагнозите се основават на симптоми, а не на биологични механизми, основните причини все още са слабо разбрани.

Напредъкът в психиатричната геномика разкри стотици корелирани генетични варианти, някои от които засягат множество разстройства едновременно. Тези резултати подчертават значителни генетични корелации между болестите и предполагат общи биологични основи.

Проектиране на геномни анализи на кръстосано разстройство

В сравнение с предишни усилия за кръстосани разстройства, този анализ се възползва от много по-големи размери на извадката и включването на разстройства, свързани с употребата на вещества. Тъй като разнообразието от предци варира значително в наборите от данни, първичните анализи са ограничени до участници от европейско генетично потекло, като допълнителните кръстосани проверки на предците често са недостатъчни и следователно се тълкуват предпазливо.

Изследователите са генерирали обобщена статистика за изследване на асоциациите в целия геном (GWAS) за 14 психиатрични разстройства въз основа на ръчни диагностични критерии и от набори от данни на GWAS, базирани на тези критерии.

Те включват актуализирани резултати за осем разстройства от предишни групови анализи на кръстосани разстройства, а именно анорексия нервоза, хиперактивно разстройство с дефицит на вниманието (ADHD), разстройство от аутистичния спектър, биполярно разстройство, голямо депресивно разстройство, обсесивно-компулсивно разстройство (OCD), шизофрения и синдром на Турет, както и шест новодобавени разстройства (алкохол, канабис и употреба на опиати разстройства, тревожни разстройства, посттравматично стресово разстройство (ПТСР) и никотинова зависимост).

Размерите на извадките варираха и повечето анализи бяха ограничени до индивиди с генетично потекло от европейски произход, за да се осигури статистическа сравнимост. CDG3 представлява значително подобрение в статистическата мощност и покритието на нарушенията в сравнение с предишни анализи на CDG1 и CDG2.

Използвани са няколко аналитични рамки. Регресията на оценката на неравновесието на връзката (LDSC) беше използвана за оценка на генетичните асоциации между разстройствата в целия геном. Popcorn оцени генетичните корелации между линиите, за да оцени възможността за обобщаване. MiXeR, модел на двумерна причинно-следствена смес, количествено определя общия брой често срещани причинно-следствени варианти, независимо от посоката на ефекта.

Моделирането на геномно структурно уравнение (геномна SEM) идентифицира латентни генетични фактори, лежащи в основата на споделения риск при различни заболявания. Този подход оценява множество моделни структури, включително петфакторен модел на корелация и йерархичен P-факторен модел, представляващ обща психопатология. Локален анализ на ковариантна асоциация (LAVA) изследва регионалните генетични корелации в 1093 независими от неравновесието на връзката (LD) геномни региони и идентифицира горещи точки, където множество заболявания споделят обща локална генетична архитектура.

Проучването също така използва GWAS за всеки случай (CC GWAS) за идентифициране на локуси, които разграничават разстройствата, като почти всички локуси, дискриминиращи разстройство, възникват между разстройства, свързани с различни геномни фактори, и почти никакви между разстройства в рамките на един и същи фактор, подкрепяйки факторната структура.

Заедно тези методи триангулират генетичното припокриване от глобална, регионална, функционална и специфична за обекта гледна точка.

Често срещан и специфичен за разстройството генетичен риск

Анализите на LDSC за целия геном показаха обширно генетично припокриване между 14-те заболявания и образуваха клъстери с особено силна корелация, като: B. тежка депресия с тревожност и посттравматично стресово разстройство и шизофрения с биполярно разстройство.

Анализите на кръстосаните линии показват, че някои резултати, като B. шизофрения, изглеждат по-последователни в европейските и източноазиатските набори от данни. За разлика от тях, други, като B. PTSD и голяма депресия, имат по-слаба последователност сред популациите и остават ограничени от недостатъчна статистическа мощ.

Анализите на MiXeR разкриха, че разстройствата имат повече причинно-следствени варианти, отколкото се предполага от корелациите на LDSC, което предполага, че повечето често срещани варианти влияят на разстройствата в същата посока.

Геномната SEM идентифицира пет латентни генетични фактора: обсесивно-компулсивно (анорексия нервоза, обсесивно-компулсивно разстройство, болест на Турет), шизофрения, биполярно разстройство, нарушения на неврологичното развитие (аутизъм, ADHD, болест на Турет), интернализиращи разстройства (тежка депресия, посттравматично стресово разстройство, тревожност) и нарушения на употребата на вещества (SUD) (алкохол, канабис, употреба на опиати, никотинова зависимост и по-малко кръстосано излагане на ADHD).

Тези фактори представляват по-голямата част от наследствеността на всяко разстройство, което се дължи на единични нуклеотидни полиморфизми (SNPs), въпреки че синдромът на Турет показва значителни генетични вариации, специфични за разстройството.

Фактор p от по-висок порядък обяснява споделената вариация на всичките пет фактора, засягайки най-силно интернализиращите разстройства, но показвайки значителна хетерогенност в SNP. Това предполага, че факторно-специфичните сигнали остават важни при улавянето на различни генетични ефекти и че p-факторът сам по себе си не е достатъчен, за да представи генетичната архитектура на психопатологията.

Корелациите между факторите и външните характеристики показват значителни модели, включително силни асоциации с невротизъм, чувствителност към стрес и суицидност, както и значителни асоциации с когнитивното представяне и социално-икономически характеристики за някои фактори.

Анализите на LAVA идентифицираха 101 геномни горещи точки, където множество разстройства имат значителни локални корелации, с особено тясно припокриване между голяма депресия, тревожност, голяма депресия, посттравматично стресово разстройство и биполярна шизофрения.

Към биологично базирана психиатрия

Този широкомащабен анализ показва, че психиатричните разстройства имат значителна генетична основа, като пет основни геномни фактора обясняват голяма част от техния наследствен риск. Най-силната споделена архитектура се наблюдава при шизофрения, биполярно разстройство и интернализиращи разстройства, всички от които имат много малко специфични за разстройството локуси в анализите на CC-GWAS, подкрепяйки тяхната висока степен на генетично сходство.

Биологичните анализи показват различни клетъчни сигнални пътища, лежащи в основата на различни фактори като: например участието на възбуждащи неврони при шизофрения и биполярно разстройство и свързани с олигодендроцитите процеси при интернализиращи разстройства, с много плейотропни гени, показващи повишена експресия във фетална и ранна мозъчна тъкан, което предполага важни механизми на развитие.

Тези резултати подкрепят прехода към по-биологично базирана система за психиатрична класификация, която допълва, а не замества съществуващата диагностика, базирана на симптоми.

Силните страни включват безпрецедентен размер на извадката, разнообразни аналитични методи и интегриране на геномни, регионални и функционални прозрения.

Ограниченията включват неравномерното представяне на произхода, което изисква ограничаване на повечето анализи до набори от данни в европейски стил; значителни разлики в размера на извадката на GWAS; възможността за кръстосано асортативно чифтосване, което увеличава корелациите; грешна диагностична класификация; и различна диагностична точност в различните изследвания.

Въпреки тези ограничения, работата предоставя изчерпателна карта на споделената генетична архитектура и идентифицира обещаващи цели за бъдещи механистични изследвания и терапевтично развитие.

източници: