Εκτεταμένη γενετική μελέτη αποκαλύπτει τι πραγματικά χωρίζει και ενώνει 14 ψυχιατρικές διαταραχές

Εκτεταμένη γενετική μελέτη αποκαλύπτει τι πραγματικά χωρίζει και ενώνει 14 ψυχιατρικές διαταραχές

Μια ολοκληρωμένη γονιδιωματική ανάλυση αποκαλύπτει πώς οι ψυχιατρικές διαταραχές χωρίζονται σε πέντε βιολογικές οικογένειες, αποκαλύπτοντας κοινές οδούς και δείχνοντας πού αποκλίνουν οι γενετικές τους ρίζες.

Σε μια μελέτη που δημοσιεύτηκε πρόσφατα στο περιοδικόΦύσηΕπιστήμονες από την Ομάδα Εργασίας Cross Disorder (CDG3) του Psychiatric Genomics Consortium ανέλυσαν γενετικά δεδομένα από 14 ψυχιατρικές διαταραχές για να εκτιμήσουν πόσο γενετικός κίνδυνος μοιράζεται μεταξύ των διαταραχών και πόσος είναι ειδικός για τη διαταραχή.

Προσδιόρισαν πέντε βασικούς υποκείμενους παράγοντες που, κατά μέσο όρο, εξηγούν περίπου τα δύο τρίτα της γενετικής διακύμανσης κάθε διαταραχής, αν και ορισμένες διαταραχές, όπως το σύνδρομο Tourette, έχουν σημαντική διακύμανση ειδικής διαταραχής και βρήκαν 238 τόπους που σχετίζονται με τουλάχιστον έναν από τους παράγοντες διαταραχής, συμπεριλαμβανομένων 27 τόπων που μοιράζονται δύο ή περισσότερους παράγοντες.

Η ανάλυση εντόπισε επίσης εκατοντάδες τόπους που διαφοροποιούν ζεύγη διαταραχών, ιδιαίτερα εκείνων από διαφορετικούς γονιδιωματικούς παράγοντες, με διαταραχές εντός του ίδιου παράγοντα που έχουν πολύ λίγους διαφοροποιητικούς τόπους, σύμφωνα με ισχυρή ομοιότητα μεταξύ των παραγόντων.

Τα αποτελέσματά τους παρέχουν πληροφορίες για την ψυχιατρική ταξινόμηση και θεραπεία με πιο βιολογικά κριτήρια.

Υψηλή συννοσηρότητα και ασαφείς διαγνώσεις

Οι ψυχιατρικές διαταραχές είναι εξαιρετικά συχνές, με περίπου τους μισούς ανθρώπους να πληρούν διαγνωστικά κριτήρια για μία ή περισσότερες διαταραχές κατά τη διάρκεια της ζωής τους. Πολλοί άνθρωποι υποφέρουν από πολλαπλές ιατρικές παθήσεις και το υψηλό ποσοστό συννοσηρότητας καθιστά δύσκολο τον καθορισμό σαφών ορίων μεταξύ διαγνωστικών κατηγοριών. Επειδή οι διαγνώσεις βασίζονται σε συμπτώματα και όχι σε βιολογικούς μηχανισμούς, οι υποκείμενες αιτίες εξακολουθούν να είναι ελάχιστα κατανοητές.

Η πρόοδος στην ψυχιατρική γονιδιωματική έχει αποκαλύψει εκατοντάδες συσχετισμένες γενετικές παραλλαγές, μερικές από τις οποίες επηρεάζουν πολλαπλές διαταραχές ταυτόχρονα. Αυτά τα αποτελέσματα υπογραμμίζουν σημαντικές γενετικές συσχετίσεις μεταξύ των ασθενειών και προτείνουν κοινές βιολογικές βάσεις.

Σχεδιασμός γονιδιωματικών αναλύσεων διαταραχών

Σε σύγκριση με προηγούμενες προσπάθειες για διαταραχές, αυτή η ανάλυση ωφελήθηκε από πολύ μεγαλύτερα μεγέθη δειγμάτων και τη συμπερίληψη διαταραχών χρήσης ουσιών. Επειδή η ποικιλομορφία των καταγωγών διέφερε πολύ μεταξύ των συνόλων δεδομένων, οι πρωτογενείς αναλύσεις περιορίζονταν στους συμμετέχοντες της ευρωπαϊκής γενετικής καταγωγής, με τους συμπληρωματικούς ελέγχους διασταυρώσεων συχνά ανεπαρκείς και επομένως ερμηνεύονται προσεκτικά.

Οι ερευνητές δημιούργησαν συνοπτικά στατιστικά στοιχεία μελέτης συσχέτισης σε επίπεδο γονιδιώματος (GWAS) για 14 ψυχιατρικές διαταραχές με βάση διαγνωστικά εγχειρίδια κριτήρια και από σύνολα δεδομένων GWAS με βάση αυτά τα κριτήρια.

Αυτά περιελάμβαναν ενημερωμένα αποτελέσματα για οκτώ διαταραχές από προηγούμενες ομαδικές αναλύσεις διαταραχών, συγκεκριμένα νευρική ανορεξία, διαταραχή ελλειμματικής προσοχής και υπερκινητικότητα (ADHD), διαταραχή του φάσματος του αυτισμού, διπολική διαταραχή, μείζονα καταθλιπτική διαταραχή, ιδεοψυχαναγκαστική διαταραχή (OCD), σχιζοφρένεια και σύνδρομο Tourette, καθώς και διαταραχές που προστέθηκαν πρόσφατα αγχώδεις διαταραχές, διαταραχή μετατραυματικού στρες (PTSD) και εξάρτηση από τη νικοτίνη).

Τα μεγέθη των δειγμάτων διέφεραν και οι περισσότερες αναλύσεις περιορίζονταν σε άτομα με γενετική καταγωγή ευρωπαϊκής καταγωγής για να διασφαλιστεί η στατιστική συγκρισιμότητα. Το CDG3 αντιπροσωπεύει μια σημαντική βελτίωση στη στατιστική κάλυψη ισχύος και διαταραχών σε σύγκριση με προηγούμενες αναλύσεις CDG1 και CDG2.

Χρησιμοποιήθηκαν διάφορα αναλυτικά πλαίσια. Η Παλινδρόμηση Βαθμολογίας Ανισορροπίας Σύνδεσης (LDSC) χρησιμοποιήθηκε για την εκτίμηση των γενετικών συσχετίσεων σε όλο το γονιδίωμα μεταξύ των διαταραχών. Το Popcorn αξιολόγησε τις γενετικές συσχετίσεις μεταξύ των γενεαλογιών για να αξιολογήσει τη γενίκευση. Το MiXeR, ένα μοντέλο διμεταβλητού αιτιακού μείγματος, ποσοτικοποίησε τον συνολικό αριθμό των κοινών αιτιακών παραλλαγών, ανεξάρτητα από την κατεύθυνση του αποτελέσματος.

Η μοντελοποίηση δομικών εξισώσεων γονιδιώματος (γονιδιωματικό SEM) εντόπισε λανθάνοντες γενετικούς παράγοντες στους οποίους βασίζεται ο κοινός κίνδυνος σε διάφορες ασθένειες. Αυτή η προσέγγιση αξιολόγησε πολλαπλές δομές μοντέλων, συμπεριλαμβανομένου ενός μοντέλου συσχέτισης πέντε παραγόντων και ενός ιεραρχικού μοντέλου παραγόντων P που αντιπροσωπεύει τη γενική ψυχοπαθολογία. Η τοπική ανάλυση της συμμεταβλητής συσχέτισης (LAVA) εξέτασε τις περιφερειακές γενετικές συσχετίσεις σε 1.093 γονιδιωματικές περιοχές ανεξάρτητες από ανισορροπία σύνδεσης (LD) και εντόπισε hotspots όπου πολλές ασθένειες μοιράζονταν μια κοινή τοπική γενετική αρχιτεκτονική.

Η μελέτη χρησιμοποίησε επίσης case-case GWAS (CC GWAS) για να εντοπίσει τόπους που διακρίνουν τις διαταραχές, με όλους σχεδόν τους τόπους που διακρίνουν τη διαταραχή να εμφανίζονται μεταξύ διαταραχών που σχετίζονται με διαφορετικούς γονιδιωματικούς παράγοντες και σχεδόν κανένας μεταξύ διαταραχών εντός του ίδιου παράγοντα, που υποστηρίζει τη δομή του παράγοντα.

Μαζί, αυτές οι μέθοδοι τριγωνοποίησαν τη γενετική επικάλυψη από παγκόσμια, περιφερειακή, λειτουργική και συγκεκριμένη τοποθεσία.

Κοινός και ειδικός γενετικός κίνδυνος για διαταραχή

Οι αναλύσεις LDSC σε όλο το γονιδίωμα έδειξαν εκτεταμένη γενετική επικάλυψη μεταξύ των 14 ασθενειών και σχηματίστηκαν ομάδες με ιδιαίτερα ισχυρή συσχέτιση, όπως: Β. σοβαρή κατάθλιψη με άγχος και PTSD και σχιζοφρένεια με διπολική διαταραχή.

Οι διασταυρούμενες αναλύσεις έδειξαν ότι ορισμένα αποτελέσματα, όπως η B. schizophrenia, φάνηκε να είναι πιο συνεπή στα σύνολα δεδομένων της Ευρώπης και της Ανατολικής Ασίας. Αντίθετα, άλλα, όπως το B. PTSD και η μείζονα κατάθλιψη, έχουν ασθενέστερη συνέπεια μεταξύ των πληθυσμών και παραμένουν περιορισμένα λόγω ανεπαρκούς στατιστικής ισχύος.

Οι αναλύσεις MiXeR αποκάλυψαν ότι οι διαταραχές έχουν περισσότερες αιτιολογικές παραλλαγές από αυτές που υπονοούνται από τις συσχετίσεις LDSC, υποδηλώνοντας ότι οι περισσότερες κοινές παραλλαγές επηρεάζουν τις διαταραχές προς την ίδια κατεύθυνση.

Το γονιδιακό SEM εντόπισε πέντε λανθάνοντες γενετικούς παράγοντες: ιδεοψυχαναγκαστική (νευρική ανορεξία, ιδεοψυχαναγκαστική διαταραχή, Tourette), σχιζοφρένεια, διπολική διαταραχή, νευροαναπτυξιακές διαταραχές (αυτισμός, ΔΕΠΥ, Tourette), διαταραχές εσωτερίκευσης (μείζονα κατάθλιψη, διαταραχή PTSD, χρήση ουσιών) κάνναβη, χρήση οπιοειδών, εξάρτηση από τη νικοτίνη και λιγότερη διασταυρούμενη έκθεση στη ΔΕΠΥ).

Αυτοί οι παράγοντες αντιπροσώπευαν την πλειονότητα της κληρονομικότητας κάθε διαταραχής που αποδίδεται σε πολυμορφισμούς μεμονωμένων νουκλεοτιδίων (SNPs), αν και το σύνδρομο Tourette εμφάνισε σημαντική γενετική παραλλαγή ειδικής διαταραχής.

Ένας παράγοντας p υψηλότερης τάξης εξήγησε την κοινή διακύμανση και των πέντε παραγόντων, επηρεάζοντας πιο έντονα τις διαταραχές εσωτερίκευσης, αλλά δείχνοντας σημαντική ετερογένεια μεταξύ των SNPs. Αυτό υποδηλώνει ότι τα συγκεκριμένα σήματα παράγοντα παραμένουν σημαντικά για την καταγραφή των αποκλίνων γενετικών επιδράσεων και ότι ο παράγοντας p από μόνος του δεν επαρκεί για να αναπαραστήσει τη γενετική αρχιτεκτονική της ψυχοπαθολογίας.

Οι συσχετίσεις μεταξύ παραγόντων και εξωτερικών χαρακτηριστικών έδειξαν σημαντικά πρότυπα, συμπεριλαμβανομένων ισχυρών συσχετισμών με νευρωτισμό, ευαισθησία στο στρες και αυτοκτονία, καθώς και σημαντικές συσχετίσεις με τη γνωστική απόδοση και τα κοινωνικοοικονομικά χαρακτηριστικά για ορισμένους παράγοντες.

Οι αναλύσεις LAVA εντόπισαν 101 γονιδιωματικά hotspot όπου πολλαπλές διαταραχές είχαν σημαντικές τοπικές συσχετίσεις, με ιδιαίτερα στενή επικάλυψη μεταξύ μείζονος κατάθλιψης, άγχους, μείζονος κατάθλιψης, PTSD και διπολικής σχιζοφρένειας.

Προς μια βιολογικά βασισμένη ψυχιατρική

Αυτή η μεγάλης κλίμακας ανάλυση δείχνει ότι οι ψυχιατρικές διαταραχές έχουν ουσιαστικό γενετικό υπόβαθρο, με πέντε κύριους γονιδιωματικούς παράγοντες που εξηγούν μεγάλο μέρος του κληρονομικού κινδύνου τους. Η ισχυρότερη κοινή αρχιτεκτονική παρατηρήθηκε για τη σχιζοφρένεια, τη διπολική διαταραχή και τις εσωτερικευτικές διαταραχές, οι οποίες είχαν πολύ λίγους ειδικούς για τη διαταραχή τόπους στις αναλύσεις CC-GWAS, υποστηρίζοντας τον υψηλό βαθμό γενετικής ομοιότητάς τους.

Οι βιολογικές αναλύσεις έδειξαν διαφορετικά μονοπάτια κυτταρικής σηματοδότησης που υποβόσκουν διάφορους παράγοντες όπως: π.χ. εμπλοκή διεγερτικών νευρώνων στη σχιζοφρένεια και διπολική διαταραχή και διαδικασίες που σχετίζονται με ολιγοδενδροκύτταρα σε διαταραχές εσωτερίκευσης.

Αυτά τα αποτελέσματα υποστηρίζουν τη μετάβαση σε ένα πιο βιολογικά βασισμένο σύστημα ψυχιατρικής ταξινόμησης που συμπληρώνει αντί να αντικαθιστά τα υπάρχοντα διαγνωστικά που βασίζονται στα συμπτώματα.

Τα δυνατά σημεία περιλαμβάνουν πρωτοφανές μέγεθος δείγματος, ποικίλες αναλυτικές μεθόδους και ενσωμάτωση γονιδιωματικών, περιφερειακών και λειτουργικών γνώσεων.

Οι περιορισμοί περιλαμβάνουν την άνιση αναπαράσταση της καταγωγής, η οποία απαιτούσε τον περιορισμό των περισσότερων αναλύσεων σε σύνολα δεδομένων ευρωπαϊκού τύπου. σημαντικές διαφορές στο μέγεθος του δείγματος GWAS. τη δυνατότητα διασταυρούμενου συνδυασμού ζευγαρώματος, το οποίο αυξάνει τους συσχετισμούς. διαγνωστική εσφαλμένη ταξινόμηση. και διαφορετική διαγνωστική ακρίβεια στις διάφορες μελέτες.

Παρά αυτούς τους περιορισμούς, η εργασία παρέχει έναν περιεκτικό χάρτη της κοινής γενετικής αρχιτεκτονικής και προσδιορίζει πολλά υποσχόμενους στόχους για μελλοντική μηχανιστική έρευνα και θεραπευτική ανάπτυξη.

Πηγές: