Un amplio estudio genético revela lo que realmente separa y une a 14 trastornos psiquiátricos

Un amplio estudio genético revela lo que realmente separa y une a 14 trastornos psiquiátricos

Un análisis genómico completo revela cómo los trastornos psiquiátricos se dividen en cinco familias biológicas, descubriendo vías comunes y mostrando dónde divergen sus raíces genéticas.

En un estudio publicado recientemente en la revistaNaturalezaLos científicos del Grupo de Trabajo sobre Trastornos Cruzados (CDG3) del Consorcio de Genómica Psiquiátrica analizaron datos genéticos de 14 trastornos psiquiátricos para evaluar cuánto riesgo genético se comparte entre los trastornos y cuánto es específico del trastorno.

Identificaron cinco factores subyacentes principales que, en promedio, explican alrededor de dos tercios de la variación genética de cada trastorno, aunque algunos trastornos, como el síndrome de Tourette, tienen una variación significativa específica del trastorno, y encontraron 238 loci asociados con al menos uno de los factores de trastornos cruzados, incluidos 27 loci que son compartidos por dos o más factores.

El análisis también identificó cientos de loci que diferencian pares de trastornos, particularmente aquellos de diferentes factores genómicos, y los trastornos dentro del mismo factor tienen muy pocos loci diferenciadores, lo que coincide con una gran similitud dentro de los factores.

Sus resultados proporcionan información sobre la clasificación y el tratamiento psiquiátrico con una base más biológica.

Alta comorbilidad y diagnósticos poco claros.

Los trastornos psiquiátricos son extremadamente comunes: aproximadamente la mitad de las personas cumplen los criterios de diagnóstico de uno o más trastornos durante su vida. Muchas personas padecen múltiples afecciones médicas y la alta tasa de comorbilidad hace que sea difícil trazar límites claros entre las categorías de diagnóstico. Debido a que los diagnósticos se basan en síntomas más que en mecanismos biológicos, las causas subyacentes aún no se conocen bien.

Los avances en genómica psiquiátrica han descubierto cientos de variantes genéticas correlacionadas, algunas de las cuales afectan múltiples trastornos simultáneamente. Estos resultados resaltan correlaciones genéticas significativas entre las enfermedades y sugieren fundamentos biológicos comunes.

Diseño de análisis genómicos de trastornos cruzados.

En comparación con esfuerzos anteriores sobre trastornos cruzados, este análisis se benefició de tamaños de muestra mucho más grandes y de la inclusión de trastornos por uso de sustancias. Debido a que la diversidad de ascendencia varió mucho entre los conjuntos de datos, los análisis primarios se limitaron a los participantes de ascendencia genética europea, y las comprobaciones complementarias de ascendencia cruzada a menudo fueron insuficientes y, por lo tanto, se interpretaron con cautela.

Los investigadores generaron estadísticas resumidas del estudio de asociación de todo el genoma (GWAS) para 14 trastornos psiquiátricos basándose en criterios del manual de diagnóstico y a partir de conjuntos de datos de GWAS basados ​​en estos criterios.

Estos incluyeron resultados actualizados para ocho trastornos de análisis previos de grupos de trastornos cruzados, a saber, anorexia nerviosa, trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), trastorno del espectro autista, trastorno bipolar, trastorno depresivo mayor, trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), esquizofrenia y síndrome de Tourette, así como seis trastornos recién agregados (trastornos por consumo de alcohol, cannabis y opioides, trastornos de ansiedad, trastorno de estrés postraumático (TEPT) y nicotina). dependencia).

Los tamaños de las muestras variaron y la mayoría de los análisis se limitaron a individuos con ascendencia genética de ascendencia europea para garantizar la comparabilidad estadística. CDG3 representa una mejora significativa en el poder estadístico y la cobertura de trastornos en comparación con análisis CDG1 y CDG2 anteriores.

Se utilizaron varios marcos analíticos. Se utilizó la regresión de la puntuación del desequilibrio de ligamiento (LDSC) para estimar las asociaciones genéticas de todo el genoma entre los trastornos. Popcorn evaluó las correlaciones genéticas entre linajes para evaluar la generalización. MiXeR, un modelo de mezcla causal bivariada, cuantificó el número total de variantes causales comunes, independientemente de la dirección del efecto.

El modelado de ecuaciones estructurales genómicas (SEM genómico) identificó factores genéticos latentes que subyacen al riesgo compartido en diferentes enfermedades. Este enfoque evaluó múltiples estructuras de modelos, incluido un modelo de correlación de cinco factores y un modelo jerárquico de factor P que representa la psicopatología general. El análisis local de asociación covariante (LAVA) examinó las correlaciones genéticas regionales en 1.093 regiones genómicas independientes del desequilibrio de ligamiento (LD) e identificó puntos críticos donde múltiples enfermedades compartían una arquitectura genética local común.

El estudio también utilizó GWAS de caso-caso (CC GWAS) para identificar loci que distinguen los trastornos, y casi todos los loci que discriminan los trastornos ocurren entre trastornos asociados con diferentes factores genómicos y casi ninguno entre trastornos dentro del mismo factor, lo que respalda la estructura del factor.

Juntos, estos métodos triangularon la superposición genética desde perspectivas globales, regionales, funcionales y específicas del sitio.

Riesgo genético común y específico del trastorno

Los análisis LDSC de todo el genoma mostraron una amplia superposición genética entre las 14 enfermedades y formaron grupos con una correlación particularmente fuerte, como por ejemplo: depresión grave con ansiedad y trastorno de estrés postraumático y esquizofrenia con trastorno bipolar.

Los análisis de linajes cruzados mostraron que algunos resultados, como el de B. esquizofrenia, parecían ser más consistentes en los conjuntos de datos de Europa y Asia oriental. Por el contrario, otros, como B. el trastorno de estrés postraumático y la depresión mayor, tienen una consistencia más débil entre las poblaciones y siguen limitados por un poder estadístico insuficiente.

Los análisis de MiXeR revelaron que los trastornos tienen más variantes causales de las que implican las correlaciones LDSC, lo que sugiere que las variantes más comunes influyen en los trastornos en la misma dirección.

El SEM genómico identificó cinco factores genéticos latentes: obsesivo-compulsivo (anorexia nerviosa, trastorno obsesivo-compulsivo, síndrome de Tourette), esquizofrenia, trastorno bipolar, trastornos del desarrollo neurológico (autismo, TDAH, síndrome de Tourette), trastornos internalizantes (depresión mayor, trastorno de estrés postraumático, ansiedad) y trastornos por uso de sustancias (TUS) (alcohol, cannabis, uso de opioides, dependencia de nicotina, y menos exposición cruzada al TDAH).

Estos factores representaron la mayor parte de la heredabilidad de cada trastorno atribuible a polimorfismos de un solo nucleótido (SNP), aunque el síndrome de Tourette exhibió una variación genética significativa específica del trastorno.

Un factor p de orden superior explicó la varianza compartida de los cinco factores, afectando con mayor fuerza a los trastornos de internalización, pero mostrando una heterogeneidad significativa entre los SNP. Esto sugiere que las señales específicas de los factores siguen siendo importantes para capturar efectos genéticos divergentes y que el factor p por sí solo no es suficiente para representar la arquitectura genética de la psicopatología.

Las correlaciones entre factores y características externas mostraron patrones significativos, incluidas fuertes asociaciones con neuroticismo, sensibilidad al estrés y tendencias suicidas, así como asociaciones significativas con el rendimiento cognitivo y las características socioeconómicas de algunos factores.

Los análisis de LAVA identificaron 101 puntos críticos genómicos donde múltiples trastornos tenían correlaciones locales significativas, con una superposición particularmente estrecha entre depresión mayor, ansiedad, depresión mayor, trastorno de estrés postraumático y esquizofrenia bipolar.

Hacia una psiquiatría de base biológica

Este análisis a gran escala muestra que los trastornos psiquiátricos tienen bases genéticas sustanciales, con cinco factores genómicos principales que explican gran parte de su riesgo hereditario. La arquitectura compartida más fuerte se observó en la esquizofrenia, el trastorno bipolar y los trastornos internalizantes, todos los cuales tenían muy pocos loci específicos del trastorno en los análisis CC-GWAS, lo que respalda su alto grado de similitud genética.

Los análisis biológicos indicaron diferentes vías de señalización celular subyacentes a varios factores, como: por ejemplo, la participación de neuronas excitadoras en la esquizofrenia y el trastorno bipolar, y procesos relacionados con oligodendrocitos en los trastornos de internalización, y muchos genes pleiotrópicos muestran una mayor expresión en el tejido cerebral fetal y temprano, lo que sugiere importantes mecanismos de desarrollo.

Estos resultados respaldan la transición a un sistema de clasificación psiquiátrica con una base más biológica que complemente, en lugar de reemplazar, los diagnósticos existentes basados ​​en síntomas.

Las fortalezas incluyen un tamaño de muestra sin precedentes, diversos métodos analíticos y la integración de conocimientos funcionales, regionales y de todo el genoma.

Las limitaciones incluyen la representación desigual de la ascendencia, lo que requirió limitar la mayoría de los análisis a conjuntos de datos de estilo europeo; diferencias significativas en el tamaño de la muestra de GWAS; la posibilidad de apareamiento selectivo entre rasgos cruzados, lo que aumenta las correlaciones; clasificación errónea de diagnóstico; y diferente precisión diagnóstica en los diferentes estudios.

A pesar de estas limitaciones, el trabajo proporciona un mapa completo de la arquitectura genética compartida e identifica objetivos prometedores para futuras investigaciones mecanicistas y desarrollo terapéutico.

Fuentes: