Ulatuslik geneetiline uuring paljastab, mis tegelikult eraldab ja ühendab 14 psühhiaatrilist häiret

Ulatuslik geneetiline uuring paljastab, mis tegelikult eraldab ja ühendab 14 psühhiaatrilist häiret

Põhjalik genoomianalüüs näitab, kuidas psühhiaatrilised häired jagunevad viieks bioloogiliseks perekonnaks, paljastades ühised teed ja näidates, kus nende geneetilised juured lahknevad.

Hiljuti ajakirjas avaldatud uuringusLoodusPsühhiaatrilise genoomika konsortsiumi risthäirete töörühma (CDG3) teadlased analüüsisid 14 psühhiaatrilise häire geneetilisi andmeid, et hinnata, kui palju geneetilist riski häirete vahel jagatakse ja kui palju on häirespetsiifiline.

Nad tuvastasid viis peamist aluseks olevat tegurit, mis selgitavad keskmiselt umbes kaks kolmandikku iga häire geneetilisest varieeruvusest, kuigi mõnel häirel, näiteks Tourette'i sündroomil, on märkimisväärne häirespetsiifiline varieeruvus, ja leidsid 238 lookust, mis on seotud vähemalt ühe häirete vahelise teguriga, sealhulgas 27 lookust, mida jagavad kaks või enam tegurit.

Analüüs tuvastas ka sadu lookusi, mis eristavad häirete paare, eriti neid, mis pärinevad erinevatest genoomsetest teguritest, kusjuures sama teguri häiretel on väga vähe eristuvaid lookusi, mis on kooskõlas tegurite tugeva sarnasusega.

Nende tulemused annavad ülevaate bioloogiliselt põhinevast psühhiaatrilisest klassifikatsioonist ja ravist.

Kõrge kaasuv haigus ja ebaselged diagnoosid

Psühhiaatrilised häired on väga levinud, ligikaudu pooled inimestest vastavad elu jooksul ühe või mitme häire diagnostilistele kriteeriumidele. Paljud inimesed kannatavad mitme haigusseisundi all ja kaasuvate haiguste kõrge määr muudab diagnoosikategooriate vahel selgete piiride tõmbamise keeruliseks. Kuna diagnoosid põhinevad pigem sümptomitel kui bioloogilistel mehhanismidel, on nende algpõhjused endiselt halvasti mõistetavad.

Psühhiaatrilise genoomika edusammud on avastanud sadu korreleeruvaid geneetilisi variante, millest mõned mõjutavad korraga mitut häiret. Need tulemused toovad esile märkimisväärsed geneetilised korrelatsioonid haiguste vahel ja viitavad ühistele bioloogilistele alustele.

Risthäirete genoomsete analüüside kavandamine

Võrreldes varasemate häiretega seotud jõupingutustega aitas see analüüs kasu palju suuremast valimi suurusest ja ainete kasutamise häirete kaasamisest. Kuna esivanemate mitmekesisus oli andmekogumite lõikes väga erinev, piirdusid esmased analüüsid Euroopa geneetilise esivanemate osalejatega, kusjuures täiendavad esivanematevahelised kontrollid olid sageli ebapiisavad ja seetõttu tõlgendati neid ettevaatlikult.

Teadlased koostasid kogu genoomi hõlmava assotsiatsiooniuuringu (GWAS) kokkuvõtliku statistika 14 psühhiaatrilise häire kohta, mis põhinesid diagnostilise manuaalse kriteeriumi alusel ja nendel kriteeriumidel põhinevatest GWAS-i andmekogumitest.

Nende hulka kuulusid varasemate häirete rühmade analüüside kaheksa häire värskendatud tulemused, nimelt anorexia nervosa, tähelepanupuudulikkuse hüperaktiivsuse häire (ADHD), autismispektri häire, bipolaarne häire, suur depressiivne häire, obsessiiv-kompulsiivne häire (OCD), skisofreenia ja Tourette'i sündroom, samuti kuus äsja lisatud häiret (alkoholi ja opioidide tarvitamise häire, alkoholi ja opioidide tarvitamise häire). posttraumaatiline stressihäire (PTSD) ja nikotiinisõltuvus).

Proovide suurused varieerusid ja statistilise võrreldavuse tagamiseks piirdus enamik analüüse isikutega, kellel oli Euroopa esivanemate geneetiline päritolu. CDG3 näitab statistilise võimsuse ja häirete katvuse olulist paranemist võrreldes varasemate CDG1 ja CDG2 analüüsidega.

Kasutati mitmeid analüütilisi raamistikke. Genoomi hõlmavate geneetiliste seoste hindamiseks häirete vahel kasutati seose tasakaalustamatuse skoori regressiooni (LDSC). Popcorn hindas üldistavuse hindamiseks põlvkondade vahelisi geneetilisi korrelatsioone. Kahe muutujaga põhjusliku segu mudel MiXeR kvantifitseeris tavaliste põhjuslike variantide koguarvu, sõltumata mõju suunast.

Genoomse struktuurivõrrandi modelleerimine (genoomne SEM) tuvastas varjatud geneetilised tegurid, mis on erinevate haiguste ühise riski aluseks. See lähenemisviis hindas mitut mudelistruktuure, sealhulgas viie teguri korrelatsioonimudelit ja hierarhilist P-faktori mudelit, mis esindab üldist psühhopatoloogiat. Kovariantse assotsiatsiooni (LAVA) kohalik analüüs uuris piirkondlikke geneetilisi korrelatsioone 1093 seose tasakaalustamatusest (LD) sõltumatus genoomses piirkonnas ja tuvastas levialad, kus mitmel haigusel oli ühine kohalik geneetiline arhitektuur.

Uuringus kasutati häireid eristavate lookuste tuvastamiseks ka juhtumipõhist GWAS-i (CC GWAS), kusjuures peaaegu kõik häireid eristavad lookused esinesid erinevate genoomsete teguritega seotud häirete vahel ja peaaegu mitte ühtegi sama teguri häirete vahel, toetades teguri struktuuri.

Need meetodid koos trianguleerisid geneetilise kattumise globaalsest, piirkondlikust, funktsionaalsest ja kohaspetsiifilisest vaatenurgast.

Tavaline ja häirespetsiifiline geneetiline risk

Kogu genoomi hõlmavad LDSC analüüsid näitasid ulatuslikku geneetilist kattumist 14 haiguse vahel ja moodustasid eriti tugeva korrelatsiooniga klastrid, näiteks: B. raske depressioon koos ärevuse ja PTSD-ga ning skisofreenia koos bipolaarse häirega.

Ristliinide analüüsid näitasid, et mõned tulemused, nagu B. skisofreenia, näisid olevat Euroopa ja Ida-Aasia andmekogumites järjepidevamad. Seevastu teistel, nagu B. PTSD ja suur depressioon, on populatsioonide vahel nõrgem järjepidevus ja neid piirab ebapiisav statistiline võimsus.

MiXeR analüüsid näitasid, et häiretel on rohkem põhjuslikke variante, kui LDSC korrelatsioonid eeldavad, mis viitab sellele, et enamik levinumaid variante mõjutavad häireid samas suunas.

Genoomne SEM tuvastas viis varjatud geneetilist tegurit: obsessiiv-kompulsiivne (anorexia nervosa, obsessiiv-kompulsiivne häire, Tourette'i tõbi), skisofreenia, bipolaarne häire, neuroarengu häired (autism, ADHD, Tourette'i tõbi), sisemise häired (suur depressioon, PTSD, opioidide tarvitamise häired, SUD) kasutamine, nikotiinisõltuvus ja väiksem ristkokkupuude ADHD-ga).

Need tegurid moodustasid suurema osa iga häire pärilikkusest, mis oli tingitud üksikute nukleotiidide polümorfismidest (SNP), kuigi Tourette'i sündroomil oli märkimisväärne häire-spetsiifiline geneetiline varieeruvus.

Kõrgemat järku p-tegur selgitas kõigi viie teguri jagatud dispersiooni, mõjutades kõige tugevamalt sisemisi häireid, kuid näidates SNP-de vahel olulist heterogeensust. See viitab sellele, et faktorispetsiifilised signaalid jäävad erinevate geneetiliste mõjude hõivamiseks oluliseks ja et p-faktor üksi ei ole psühhopatoloogia geneetilise arhitektuuri esindamiseks piisav.

Korrelatsioonid tegurite ja väliste omaduste vahel näitasid olulisi mustreid, sealhulgas tugevaid seoseid neurootilisuse, stressitundlikkuse ja suitsidaalsusega, samuti olulisi seoseid kognitiivse jõudluse ja sotsiaalmajanduslike omadustega mõne teguri puhul.

LAVA analüüsid tuvastasid 101 genoomset leviala, kus mitmel häirel olid olulised lokaalsed korrelatsioonid, eriti tihedalt kattudes depressiooni, ärevuse, raske depressiooni, PTSD ja bipolaarse skisofreenia vahel.

Bioloogilisel alusel põhineva psühhiaatria poole

See laiaulatuslik analüüs näitab, et psühhiaatrilistel häiretel on oluline geneetiline alus, kusjuures viis peamist genoomset tegurit selgitavad suure osa nende pärilikust riskist. Tugevaimat jagatud arhitektuuri täheldati skisofreenia, bipolaarse häire ja internaliseerivate häirete puhul, millel kõigil oli CC-GWAS analüüsides väga vähe häirespetsiifilisi lookusi, toetades nende suurt geneetilist sarnasust.

Bioloogilised analüüsid näitasid erinevaid rakulisi signalisatsiooniteid, mis on aluseks erinevatele teguritele, näiteks: nt eksitatoorsete neuronite osalemine skisofreenia ja bipolaarse häire korral ning oligodendrotsüütidega seotud protsessid häirete internaliseerimisel, kusjuures paljud pleiotroopsed geenid näitavad suurenenud ekspressiooni loote ja varajases ajukoes, mis viitab olulistele arengumehhanismidele.

Need tulemused toetavad üleminekut rohkem bioloogilisele psühhiaatrilisele klassifikatsioonisüsteemile, mis pigem täiendab kui asendab olemasolevat sümptomipõhist diagnostikat.

Tugevused hõlmavad enneolematut valimi suurust, erinevaid analüütilisi meetodeid ning genoomi hõlmavate, piirkondlike ja funktsionaalsete teadmiste integreerimist.

Piirangud hõlmavad esivanemate ebaühtlast esitust, mis nõudis enamiku analüüside piiramist Euroopa tüüpi andmekogumitega; olulised erinevused GWAS-i valimi suuruses; tunnustevahelise assortatiivse paaritumise võimalus, mis suurendab korrelatsioone; diagnostiline vale klassifikatsioon; ja erinev diagnostiline täpsus erinevates uuringutes.

Vaatamata nendele piirangutele pakub töö ühise geneetilise arhitektuuri terviklikku kaarti ja tuvastab tulevaste mehaaniliste uuringute ja terapeutilise arengu paljutõotavad sihtmärgid.

Allikad: