Laaja geneettinen tutkimus paljastaa, mikä todella erottaa ja yhdistää 14 psykiatrista häiriötä

Laaja geneettinen tutkimus paljastaa, mikä todella erottaa ja yhdistää 14 psykiatrista häiriötä

Kattava genomianalyysi paljastaa, kuinka psykiatriset häiriöt jakautuvat viiteen biologiseen perheeseen, paljastaen yhteisiä polkuja ja osoittaen, missä niiden geneettiset juuret eroavat.

Äskettäin lehdessä julkaistussa tutkimuksessaLuontoPsychiatric Genomics Consortiumin Cross Disorder Working Groupin (CDG3) tutkijat analysoivat geneettisiä tietoja 14 psykiatrisesta häiriöstä arvioidakseen, kuinka paljon geneettistä riskiä jakautuu sairauksien kesken ja kuinka paljon on häiriökohtaista.

He tunnistivat viisi tärkeintä taustalla olevaa tekijää, jotka selittävät keskimäärin noin kaksi kolmasosaa kunkin häiriön geneettisestä varianssista, vaikka joillakin sairauksilla, kuten Touretten oireyhtymällä, on merkittävää häiriökohtaista varianssia, ja havaitsivat 238 lokusta, jotka liittyivät ainakin yhteen häiriötekijöistä, mukaan lukien 27 lokusta, jotka ovat yhteisiä kahdelle tai useammalle tekijälle.

Analyysi identifioi myös satoja lokuksia, jotka erottavat häiriöparit, erityisesti ne, jotka ovat peräisin erilaisista genomisista tekijöistä, ja samassa tekijässä olevilla häiriöillä on hyvin vähän eriytyviä lokuksia, mikä on yhdenmukainen tekijöiden sisäisen vahvan samankaltaisuuden kanssa.

Heidän tuloksensa antavat näkemyksiä biologisesti perustuvasta psykiatrisesta luokittelusta ja hoidosta.

Korkea komorbiditeetti ja epäselvät diagnoosit

Psyykkiset häiriöt ovat erittäin yleisiä, ja noin puolet ihmisistä täyttää yhden tai useamman sairauden diagnostiset kriteerit elämänsä aikana. Monet ihmiset kärsivät useista sairauksista, ja korkea komorbiditeetti vaikeuttaa selkeiden rajojen vetämistä diagnostisten luokkien välille. Koska diagnoosit perustuvat pikemminkin oireisiin kuin biologisiin mekanismeihin, taustalla olevia syitä ymmärretään edelleen huonosti.

Psykiatrinen genomiikan kehitys on paljastanut satoja korreloivia geneettisiä muunnelmia, joista osa vaikuttaa useisiin sairauksiin samanaikaisesti. Nämä tulokset osoittavat merkittäviä geneettisiä korrelaatioita sairauksien välillä ja viittaavat yhteisiin biologisiin perusteisiin.

Ristihäiriöiden genomianalyysien suunnittelu

Verrattuna aikaisempiin häiriöihin liittyviin ponnisteluihin tämä analyysi hyötyi paljon suuremmista otoskooista ja päihteidenkäyttöhäiriöiden sisällyttämisestä. Koska esi-isien monimuotoisuus vaihteli suuresti aineistojen välillä, ensisijaiset analyysit rajoittuivat eurooppalaisten geneettisten esi-isien osallistujiin, ja täydentävät esivanhempien väliset tarkastukset olivat usein riittämättömiä ja siksi niitä tulkittiin varovasti.

Tutkijat loivat genominlaajuisen assosiaatiotutkimuksen (GWAS) yhteenvetotilastot 14 psykiatriselle häiriölle manuaalisten diagnostisten kriteerien perusteella ja näihin kriteereihin perustuvista GWAS-aineistoista.

Näihin sisältyi päivitetyt tulokset kahdeksasta sairaudesta aikaisemmista häiriöryhmien analyyseistä, nimittäin anoreksiasta, tarkkaavaisuushäiriöstä (ADHD), autismikirjon häiriöstä, kaksisuuntaisesta mielialahäiriöstä, vakavasta masennushäiriöstä, pakko-oireisesta häiriöstä (OCD), skitsofreniasta ja Touretten oireyhtymästä sekä kuusi äskettäin lisättyä häiriötä (alkoholi-, opioidi- ja cannabis-häiriöt) posttraumaattinen stressihäiriö (PTSD) ja nikotiiniriippuvuus).

Otoskoot vaihtelivat, ja tilastollisen vertailukelpoisuuden varmistamiseksi useimmat analyysit rajoittuivat yksilöihin, joilla oli geneettisesti eurooppalaista sukujuurta. CDG3 edustaa merkittävää parannusta tilastollisen tehon ja häiriökattavuuden suhteen aiempiin CDG1- ja CDG2-analyyseihin verrattuna.

Käytettiin useita analyyttisiä kehyksiä. Linkage Disequilibrium Score Regression (LDSC) -menetelmää käytettiin arvioimaan genominlaajuisia geneettisiä assosiaatioita sairauksien välillä. Popcorn arvioi geneettisiä korrelaatioita suvujen välillä yleistettävyyden arvioimiseksi. MiXeR, kaksimuuttujainen kausaaliseosmalli, kvantifioi yleisten syy-muunnelmien kokonaismäärän vaikutuksen suunnasta riippumatta.

Genominen rakenneyhtälömallinnus (genominen SEM) tunnisti piileviä geneettisiä tekijöitä, jotka ovat yhteisen riskin taustalla eri sairauksissa. Tämä lähestymistapa arvioi useita mallirakenteita, mukaan lukien viiden tekijän korrelaatiomalli ja hierarkkinen P-tekijämalli, joka edustaa yleistä psykopatologiaa. Kovarianttiyhdistyksen (LAVA) paikallinen analyysi tutki alueellisia geneettisiä korrelaatioita 1 093:lla kytkentäepätasapainosta (LD) riippumattomalla genomialueella ja tunnisti hotspotit, joissa useilla sairauksilla oli yhteinen paikallinen geneettinen arkkitehtuuri.

Tutkimuksessa käytettiin myös tapaus-GWAS:a (CC GWAS) tunnistamaan häiriöt erottavia lokuksia. Lähes kaikki häiriötä erottavat lokukset esiintyivät eri genomitekijöihin liittyvien häiriöiden välillä ja lähes yhtään saman tekijän sisällä olevien häiriöiden välillä, mikä tukee tekijärakennetta.

Yhdessä nämä menetelmät kolmiottivat geneettisen päällekkäisyyden globaalista, alueellisesta, toiminnallisesta ja paikkakohtaisesta näkökulmasta.

Yleinen ja häiriökohtainen geneettinen riski

Genominlaajuiset LDSC-analyysit osoittivat laajaa geneettistä päällekkäisyyttä 14 taudin välillä ja muodostivat klustereita, joilla oli erityisen vahva korrelaatio, kuten: B. vakava masennus ahdistuneisuus ja PTSD ja skitsofrenia kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön.

Linjojen väliset analyysit osoittivat, että jotkin tulokset, kuten B. skitsofrenia, näyttivät olevan johdonmukaisempia Euroopan ja Itä-Aasian tietosarjoissa. Sitä vastoin muilla, kuten B. PTSD:llä ja vakavalla masennuksella, on heikompi johdonmukaisuus populaatioiden välillä ja riittämätön tilastollinen teho rajoittaa niitä.

MiXeR-analyysit paljastivat, että häiriöillä on enemmän kausaalisia muunnelmia kuin LDSC-korrelaatiot antavat ymmärtää, mikä viittaa siihen, että yleisimmät variantit vaikuttavat häiriöihin samaan suuntaan.

Genominen SEM tunnisti viisi piilevää geneettistä tekijää: pakko-oireinen (anorexia nervosa, pakko-oireinen häiriö, Touretten tauti), skitsofrenia, kaksisuuntainen mielialahäiriö, hermoston kehityshäiriöt (autismi, ADHD, Touretten tauti), sisäistämishäiriöt (suuri masennus, PTSD, ahdistuneisuus (, SU) käyttö, nikotiiniriippuvuus ja pienempi ristialtistuminen ADHD:lle).

Nämä tekijät aiheuttivat suurimman osan kunkin sairauden perinnöllisyydestä, joka johtui yhden nukleotidin polymorfismista (SNP), vaikka Touretten oireyhtymä osoitti merkittävää sairauskohtaista geneettistä vaihtelua.

Korkeamman asteen p-tekijä selitti kaikkien viiden tekijän yhteisen varianssin, joka vaikutti voimakkaimmin internalisoituviin häiriöihin, mutta osoitti merkittävää heterogeenisyyttä SNP:iden välillä. Tämä viittaa siihen, että tekijäspesifiset signaalit ovat edelleen tärkeitä erilaisten geneettisten vaikutusten vangitsemisessa ja että p-tekijä ei yksin riitä edustamaan psykopatologian geneettistä arkkitehtuuria.

Tekijöiden ja ulkoisten ominaisuuksien väliset korrelaatiot osoittivat merkittäviä malleja, mukaan lukien vahvat yhteydet neuroottisuuteen, stressiherkkyyteen ja itsemurhaan, sekä merkittäviä assosiaatioita kognitiiviseen suorituskykyyn ja joidenkin tekijöiden sosioekonomisiin ominaisuuksiin.

LAVA-analyysit tunnistivat 101 genomista hotspotia, joissa useilla häiriöillä oli merkittäviä paikallisia korrelaatioita, ja erityisen läheinen päällekkäisyys vakavan masennuksen, ahdistuneisuuden, vakavan masennuksen, PTSD:n ja kaksisuuntaisen skitsofrenian välillä.

Kohti biologisesti perustuvaa psykiatriaa

Tämä laajamittainen analyysi osoittaa, että psykiatrisilla häiriöillä on merkittävä geneettinen tausta, ja viisi suurta genomista tekijää selittävät suuren osan niiden perinnöllisistä riskeistä. Vahvin yhteinen arkkitehtuuri havaittiin skitsofrenialla, kaksisuuntaisella mielialahäiriöllä ja sisäistyvillä häiriöillä, joilla kaikilla oli hyvin vähän häiriöspesifisiä lokuksia CC-GWAS-analyyseissä, mikä tukee niiden suurta geneettistä samankaltaisuutta.

Biologiset analyysit osoittivat erilaisia ​​solujen signalointireittejä, jotka ovat taustalla eri tekijöitä, kuten: esim. eksitatoristen hermosolujen osallistumisen skitsofreniaan ja kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön ja oligodendrosyytteihin liittyviä prosesseja sisäistyvissä häiriöissä, ja monet pleiotrooppiset geenit osoittavat lisääntynyttä ilmentymistä sikiön ja varhaisessa aivokudoksessa, mikä viittaa tärkeisiin kehitysmekanismeihin.

Nämä tulokset tukevat siirtymistä biologisesti perustuvaan psykiatriseen luokittelujärjestelmään, joka täydentää eikä korvaa olemassa olevaa oirepohjaista diagnostiikkaa.

Vahvuuksia ovat ennennäkemätön otoskoko, monipuoliset analyyttiset menetelmät ja genominlaajuisten, alueellisten ja toiminnallisten oivallusten integrointi.

Rajoituksiin kuuluu esi-isien epätasainen esitys, mikä vaati useimpien analyysien rajoittamista eurooppalaistyylisiin tietokokonaisuuksiin. merkittävät erot GWAS-näytteen koossa; mahdollisuus rajat ylittävän assortatiivisen parittelun, mikä lisää korrelaatioita; diagnostinen virheluokitus; ja erilainen diagnostinen tarkkuus eri tutkimuksissa.

Näistä rajoituksista huolimatta työ tarjoaa kattavan kartan yhteisestä geneettisestä arkkitehtuurista ja identifioi lupaavia kohteita tulevalle mekanistiselle tutkimukselle ja terapeuttiselle kehitykselle.

Lähteet: