Kiterjedt genetikai vizsgálat feltárja, mi választja el és egyesíti a 14 pszichiátriai rendellenességet

Kiterjedt genetikai vizsgálat feltárja, mi választja el és egyesíti a 14 pszichiátriai rendellenességet

Egy átfogó genomikai elemzés feltárja, hogy a pszichiátriai rendellenességek hogyan osztódnak öt biológiai családra, feltárva a közös utakat, és megmutatva, hol térnek el genetikai gyökereik.

A folyóiratban nemrég megjelent tanulmánybanTermészetA Psychiatric Genomics Consortium Cross Disorder Working Group (CDG3) tudósai 14 pszichiátriai rendellenesség genetikai adatait elemezték, hogy felmérjék, mekkora genetikai kockázat oszlik meg a rendellenességek között, és mennyi a rendellenesség-specifikus.

Öt fő mögöttes tényezőt azonosítottak, amelyek átlagosan az egyes rendellenességek genetikai varianciájának körülbelül kétharmadát magyarázzák, bár egyes rendellenességek, mint például a Tourette-szindróma, jelentős rendellenesség-specifikus varianciával rendelkeznek, és 238 lókuszt találtak, amelyek a rendellenességek keresztezési tényezői közül legalább az egyikhez kapcsolódnak, köztük 27 lókuszt, amelyekben két vagy több tényező is közös.

Az elemzés több száz olyan lókuszt is azonosított, amelyek megkülönböztetik a rendellenességek párját, különösen azokat, amelyek különböző genomi faktorokból származnak, és az ugyanazon faktoron belüli rendellenességek nagyon kevés megkülönböztető lókuszt tartalmaznak, ami összhangban van a faktorokon belüli erős hasonlósággal.

Eredményeik betekintést nyújtanak a biológiai alapú pszichiátriai osztályozásba és kezelésbe.

Magas komorbiditás és nem egyértelmű diagnózis

A pszichiátriai rendellenességek rendkívül gyakoriak, az emberek körülbelül fele élete során megfelel egy vagy több rendellenesség diagnosztikai kritériumainak. Sok ember többféle betegségben szenved, és a komorbiditás magas aránya megnehezíti a diagnosztikai kategóriák közötti egyértelmű határok meghúzását. Mivel a diagnózisok inkább tüneteken, mint biológiai mechanizmusokon alapulnak, a kiváltó okok még mindig kevéssé ismertek.

A pszichiátriai genomika fejlődése több száz korrelált genetikai változatot tárt fel, amelyek közül néhány egyszerre több rendellenességet is érint. Ezek az eredmények jelentős genetikai összefüggésekre mutatnak rá a betegségek között, és közös biológiai alapokra utalnak.

Cross-rendellenes genomi elemzések tervezése

A korábbi, több rendellenességgel kapcsolatos erőfeszítésekhez képest ez az elemzés előnyös volt a sokkal nagyobb mintákból és a szerhasználati zavarok bevonásából. Mivel az ősök sokfélesége nagymértékben változott az egyes adatkészletek között, az elsődleges elemzések az európai genetikai származású résztvevőkre korlátozódtak, a kiegészítő keresztezési ellenőrzések gyakran nem elegendőek, és ezért óvatosan értelmezték őket.

A kutatók genomszintű asszociációs tanulmány (GWAS) összefoglaló statisztikát állítottak elő 14 pszichiátriai rendellenességre a diagnosztikai manuális kritériumok alapján, valamint az ezeken a kritériumokon alapuló GWAS-adatkészletekből.

Ezek között szerepelt a korábbi, több betegségcsoport elemzéséből származó nyolc rendellenesség frissített eredménye, nevezetesen az anorexia nervosa, a figyelemhiányos hiperaktivitási zavar (ADHD), az autizmus spektrum zavar, a bipoláris zavar, a major depressziós rendellenesség, a kényszeres zavar (OCD), a skizofrénia és a Tourette-szindróma, valamint hat újonnan hozzáadott rendellenesség (alkohol, opioid, cannabis zavar, alkohol, opioid, cannabis zavar). poszttraumás stressz zavar (PTSD) és nikotinfüggőség).

A minták mérete változott, és a statisztikai összehasonlíthatóság biztosítása érdekében a legtöbb elemzés olyan egyedekre korlátozódott, akiknek genetikai felmenői európai felmenői voltak. A CDG3 szignifikáns javulást jelent a statisztikai teljesítmény és a rendellenességek lefedettségében a korábbi CDG1 és CDG2 elemzésekhez képest.

Számos elemzési keretet használtak. Linkage Disequilibrium Score Regression (LDSC) módszert alkalmaztak a rendellenességek közötti genomszintű genetikai asszociációk becslésére. A Popcorn felmérte a genetikai korrelációkat a leszármazási vonalak között, hogy értékelje az általánosíthatóságot. A MiXeR, egy kétváltozós ok-okozati keverékmodell, számszerűsítette a közös ok-okozati változatok teljes számát, függetlenül a hatás irányától.

A genomiális szerkezeti egyenletmodellezés (genomikus SEM) olyan látens genetikai tényezőket azonosított, amelyek a különböző betegségek közös kockázatának hátterében állnak. Ez a megközelítés több modellstruktúrát értékelt, beleértve az ötfaktoros korrelációs modellt és az általános pszichopatológiát képviselő hierarchikus P-faktor modellt. A kovariáns asszociáció (LAVA) lokális elemzése regionális genetikai korrelációkat vizsgált 1093 kapcsolati egyensúlyhiánytól (LD) független genomi régióban, és azonosította azokat a hotspotokat, ahol több betegség közös lokális genetikai architektúrával rendelkezik.

A tanulmány esetes GWAS-t (CC GWAS) is használt a rendellenességeket megkülönböztető lókuszok azonosítására, ahol szinte minden rendellenességet megkülönböztető lókusz különböző genomiális faktorokhoz kapcsolódó rendellenességek között fordul elő, és szinte egyik sem ugyanazon faktoron belüli rendellenességek között, támogatva a faktorszerkezetet.

Ezek a módszerek együttesen háromszögelték a genetikai átfedést globális, regionális, funkcionális és helyspecifikus szempontból.

Gyakori és rendellenesség-specifikus genetikai kockázat

A genomot átfogó LDSC elemzések kiterjedt genetikai átfedést mutattak a 14 betegség között, és különösen erős korrelációval rendelkező klasztereket hoztak létre, mint például: B. súlyos depresszió szorongással és PTSD-vel és skizofrénia bipoláris zavarral.

A keresztvonalbeli elemzések azt mutatták, hogy egyes eredmények, mint például a B. schizofrenia, konzisztensebbnek tűntek az európai és kelet-ázsiai adatkészletekben. Ezzel szemben mások, mint például a B. PTSD és a major depresszió, gyengébb konzisztenciát mutatnak a populációk között, és továbbra is korlátozottak az elégtelen statisztikai erő miatt.

A MiXeR elemzések kimutatták, hogy a rendellenességeknek több ok-okozati változata van, mint amennyit az LDSC korrelációk feltételeznek, ami arra utal, hogy a legtöbb leggyakoribb változat ugyanabban az irányban befolyásolja a rendellenességeket.

A genomiális SEM öt rejtett genetikai faktort azonosított: kényszer-kényszeres (anorexia nervosa, rögeszmés-kényszeres rendellenesség, Tourette-kór), skizofrénia, bipoláris zavar, idegrendszeri fejlődési rendellenességek (autizmus, ADHD, Tourette-kór), internalizáló rendellenességek (major depresszió, PTSD, szorongásos opioid-használati rendellenességek, SU) használat, nikotinfüggőség és az ADHD-vel való kisebb keresztexpozíció).

Ezek a tényezők adták az egyes rendellenességek öröklődésének többségét, amelyek az egynukleotid polimorfizmusoknak (SNP-k) tulajdoníthatók, bár a Tourette-szindróma jelentős rendellenesség-specifikus genetikai variációt mutatott.

Egy magasabb rendű p faktor magyarázta mind az öt faktor közös varianciáját, amely a legerősebben befolyásolja az internalizáló rendellenességeket, de jelentős heterogenitást mutat az SNP-k között. Ez arra utal, hogy a faktor-specifikus jelek továbbra is fontosak az eltérő genetikai hatások rögzítésében, és hogy a p-faktor önmagában nem elegendő a pszichopatológia genetikai architektúrájának reprezentálásához.

A tényezők és a külső jellemzők közötti összefüggések szignifikáns mintázatokat mutattak, beleértve a neuroticizmussal, a stresszérzékenységgel és az öngyilkossággal való szoros összefüggést, valamint egyes tényezők esetében szignifikáns összefüggéseket a kognitív teljesítménnyel és a társadalmi-gazdasági jellemzőkkel.

A LAVA elemzések 101 genomiális hotspotot azonosítottak, ahol több rendellenesség szignifikáns lokális korrelációt mutatott, különösen szoros átfedésben a major depresszió, a szorongás, a major depresszió, a PTSD és a bipoláris skizofrénia között.

A biológiai alapú pszichiátria felé

Ez a nagyszabású elemzés azt mutatja, hogy a pszichiátriai rendellenességeknek jelentős genetikai hátterük van, és öt fő genomi tényező magyarázza örökölhető kockázatukat. A legerősebb közös architektúra a skizofrénia, a bipoláris zavar és az internalizáló rendellenességek esetében volt megfigyelhető, amelyek mindegyike nagyon kevés rendellenesség-specifikus lókuszt tartalmazott a CC-GWAS elemzésekben, ami alátámasztja nagyfokú genetikai hasonlóságukat.

A biológiai elemzések különböző sejtes jelátviteli utakat jeleztek, amelyek különböző tényezők hátterében állnak, például: például a serkentő neuronok részvétele skizofréniában és bipoláris zavarban, valamint az oligodendrocitákkal kapcsolatos folyamatok az internalizáló rendellenességekben, számos pleiotróp gén fokozott expressziót mutat magzati és korai agyszövetben, ami fontos fejlődési mechanizmusokra utal.

Ezek az eredmények alátámasztják a biológiai alapú pszichiátriai osztályozási rendszerre való átállást, amely inkább kiegészíti, mintsem helyettesíti a meglévő tünetalapú diagnosztikát.

Az erősségek közé tartozik a példátlan mintanagyság, a változatos analitikai módszerek, valamint a genomszintű, regionális és funkcionális ismeretek integrálása.

A korlátok közé tartozik az ősök egyenetlen ábrázolása, ami miatt a legtöbb elemzést európai típusú adatkészletekre kellett korlátozni; jelentős különbségek a GWAS minta méretében; a vonásokon átívelő assortatív párosítás lehetősége, ami növeli a korrelációkat; diagnosztikai téves besorolás; és eltérő diagnosztikai pontosság a különböző vizsgálatokban.

E korlátok ellenére a munka átfogó térképet nyújt a megosztott genetikai architektúráról, és ígéretes célpontokat határoz meg a jövőbeli mechanikai kutatás és terápiás fejlesztés számára.

Források: