Plašs ģenētiskais pētījums atklāj, kas īsti atdala un apvieno 14 psihiskus traucējumus

Plašs ģenētiskais pētījums atklāj, kas īsti atdala un apvieno 14 psihiskus traucējumus

Visaptveroša genoma analīze atklāj, kā psihiskie traucējumi sadalās piecās bioloģiskās ģimenēs, atklājot kopīgus ceļus un parādot, kur atšķiras to ģenētiskās saknes.

Pētījumā, kas nesen publicēts žurnālāDabaZinātnieki no Psihiatriskās genomikas konsorcija Cross Disorder Working Group (CDG3) analizēja ģenētiskos datus no 14 psihiskiem traucējumiem, lai novērtētu, cik liels ģenētiskais risks ir sadalīts starp traucējumiem un cik daudz ir saistīts ar traucējumiem.

Viņi identificēja piecus galvenos pamatā esošos faktorus, kas vidēji izskaidro apmēram divas trešdaļas no katra traucējuma ģenētiskās variācijas, lai gan dažiem traucējumiem, piemēram, Tureta sindromam, ir ievērojama traucējumu specifiska dispersija, un atklāja 238 lokusus, kas saistīti ar vismaz vienu no pārrobežu traucējumu faktoriem, tostarp 27 lokusus, kas ir kopīgi diviem vai vairākiem faktoriem.

Analīze arī identificēja simtiem lokusu, kas atšķir traucējumu pārus, jo īpaši tos, kas rodas no dažādiem genoma faktoriem, ar traucējumiem vienā un tajā pašā faktorā ar ļoti maz atšķirīgu lokusu, kas atbilst spēcīgai faktoru līdzībai.

Viņu rezultāti sniedz ieskatu bioloģiski pamatotākā psihiatriskajā klasifikācijā un ārstēšanā.

Augsta blakusslimība un neskaidras diagnozes

Psihiskie traucējumi ir ārkārtīgi izplatīti, un aptuveni puse cilvēku dzīves laikā atbilst viena vai vairāku traucējumu diagnostikas kritērijiem. Daudzi cilvēki cieš no vairākiem veselības traucējumiem, un augstais blakusslimību līmenis apgrūtina skaidras robežas starp diagnostikas kategorijām. Tā kā diagnozes balstās uz simptomiem, nevis bioloģiskiem mehānismiem, pamatcēloņi joprojām ir slikti izprotami.

Psihiatriskās genomikas sasniegumi ir atklājuši simtiem korelētu ģenētisko variantu, no kuriem daži vienlaikus ietekmē vairākus traucējumus. Šie rezultāti izceļ nozīmīgas ģenētiskas korelācijas starp slimībām un liecina par kopīgu bioloģisko pamatu.

Krusta traucējumu genoma analīžu izstrāde

Salīdzinot ar iepriekšējiem pārrobežu traucējumu centieniem, šī analīze guva labumu no daudz lielāka izlases lieluma un vielu lietošanas traucējumu iekļaušanas. Tā kā senču daudzveidība dažādās datu kopās bija ļoti atšķirīga, primārās analīzes tika veiktas tikai ar Eiropas ģenētisko senču dalībniekiem, un papildu savstarpējās senču pārbaudes bieži bija nepietiekamas un tāpēc tika interpretētas piesardzīgi.

Pētnieki izveidoja genoma mēroga asociācijas pētījuma (GWAS) kopsavilkuma statistiku par 14 psihiskiem traucējumiem, pamatojoties uz diagnostikas manuālajiem kritērijiem un no GWAS datu kopām, kuru pamatā ir šie kritēriji.

Tie ietvēra atjauninātus rezultātus par astoņiem traucējumiem no iepriekšējām pārrobežu traucējumu grupu analīzēm, proti, anoreksija nervosa, uzmanības deficīta hiperaktivitātes traucējumi (ADHD), autisma spektra traucējumi, bipolāri traucējumi, smagas depresijas traucējumi, obsesīvi-kompulsīvi traucējumi (OCD), šizofrēnija un Tourette sindroms, kā arī seši jaunizveidotie traucējumi (alkohola, opioīdu, kanēnu lietošanas traucējumi). posttraumatiskā stresa traucējumi (PTSD) un atkarība no nikotīna).

Paraugu lielumi bija dažādi, un lielākā daļa analīžu tika veiktas tikai ar indivīdiem ar Eiropas senču ģenētiskajiem priekštečiem, lai nodrošinātu statistisko salīdzināmību. CDG3 ir ievērojams statistiskās jaudas un traucējumu pārklājuma uzlabojums, salīdzinot ar iepriekšējām CDG1 un CDG2 analīzēm.

Tika izmantotas vairākas analītiskās sistēmas. Saiknes disbalansa punktu regresija (LDSC) tika izmantota, lai novērtētu genoma mēroga ģenētiskās asociācijas starp traucējumiem. Popkorns novērtēja ģenētiskās korelācijas starp līnijām, lai novērtētu vispārināmību. MiXeR, divfaktoru cēloņsakarības maisījuma modelis, kvantitatīvi noteica kopējo cēloņsakarību variantu skaitu neatkarīgi no ietekmes virziena.

Genomiskā strukturālā vienādojuma modelēšana (genoma SEM) identificēja latentos ģenētiskos faktorus, kas ir dažādu slimību kopīgā riska pamatā. Šī pieeja novērtēja vairākas modeļu struktūras, tostarp piecu faktoru korelācijas modeli un hierarhisku P faktora modeli, kas atspoguļo vispārējo psihopatoloģiju. Kovariantu asociācijas (LAVA) vietējā analīze pārbaudīja reģionālās ģenētiskās korelācijas 1093 no saiknes līdzsvara (LD) neatkarīgos genoma reģionos un identificēja karstos punktus, kur vairākām slimībām bija kopīga vietēja ģenētiskā arhitektūra.

Pētījumā tika izmantots arī gadījuma GWAS (CC GWAS), lai identificētu lokusus, kas atšķir traucējumus, gandrīz visi traucējumus diskriminējošie loki rodas starp traucējumiem, kas saistīti ar dažādiem genoma faktoriem, un gandrīz neviena starp traucējumiem vienā un tajā pašā faktorā, atbalstot faktoru struktūru.

Kopā šīs metodes triangulēja ģenētisko pārklāšanos no globālā, reģionālā, funkcionālā un vietnei specifiskā perspektīvas.

Kopējais un traucējumam raksturīgais ģenētiskais risks

Genoma mēroga LDSC analīzes parādīja plašu ģenētisko pārklāšanos starp 14 slimībām un veidoja kopas ar īpaši spēcīgu korelāciju, piemēram: B. smaga depresija ar trauksmi un PTSD un šizofrēnija ar bipolāriem traucējumiem.

Starplīniju analīzes parādīja, ka daži rezultāti, piemēram, B. schizofrenia, šķiet konsekventāki Eiropas un Austrumāzijas datu kopās. Turpretim citiem, piemēram, B. PTSD un smagajai depresijai, ir vājāka konsekvence dažādās populācijās, un tos ierobežo nepietiekama statistiskā jauda.

MiXeR analīzes atklāja, ka traucējumiem ir vairāk cēloņsakarību variantu, nekā norāda LDSC korelācijas, kas liecina, ka visizplatītākie varianti ietekmē traucējumus tajā pašā virzienā.

Genomikas SEM identificēja piecus latentus ģenētiskus faktorus: obsesīvi-kompulsīvi (anorexia nervosa, obsesīvi-kompulsīvi traucējumi, Tureta slimība), šizofrēnija, bipolāri traucējumi, neirodeģenerācijas traucējumi (autisms, ADHD, Tureta slimība), internalizējošie traucējumi (smaga depresija, PTSS, opioīdu lietošanas traucējumi, SU) lietošana, atkarība no nikotīna un mazāka savstarpēja saskarsme ar ADHD).

Šie faktori veidoja lielāko daļu katra traucējuma pārmantojamības, kas attiecināma uz viena nukleotīda polimorfismiem (SNP), lai gan Tourette sindromam bija nozīmīgas traucējumiem raksturīgas ģenētiskas variācijas.

Augstākas kārtas p faktors izskaidroja visu piecu faktoru kopīgo dispersiju, visspēcīgāk ietekmējot internalizējošos traucējumus, bet uzrādot ievērojamu neviendabīgumu starp SNP. Tas liek domāt, ka faktoriem specifiski signāli joprojām ir svarīgi, lai uztvertu atšķirīgus ģenētiskos efektus un ka p-faktors vien nav pietiekams, lai attēlotu psihopatoloģijas ģenētisko arhitektūru.

Korelācijas starp faktoriem un ārējām īpašībām uzrādīja nozīmīgus modeļus, tostarp spēcīgas asociācijas ar neirotismu, stresa jutīgumu un pašnāvību, kā arī nozīmīgas asociācijas ar kognitīvo darbību un sociālekonomiskajām īpašībām dažiem faktoriem.

LAVA analīzēs tika identificēts 101 genoma karstais punkts, kur vairākiem traucējumiem bija nozīmīga lokāla korelācija, īpaši cieši pārklājoties starp smagu depresiju, trauksmi, smagu depresiju, PTSD un bipolāru šizofrēniju.

Ceļā uz bioloģiski balstītu psihiatriju

Šī liela mēroga analīze parāda, ka psihiskiem traucējumiem ir būtisks ģenētiskais pamats, un pieci galvenie genoma faktori izskaidro lielu daļu to iedzimtā riska. Spēcīgākā kopīgā arhitektūra tika novērota šizofrēnijai, bipolāriem traucējumiem un internalizējošiem traucējumiem, kuriem visiem CC-GWAS analīzēs bija ļoti maz traucējumu specifisku loku, kas apstiprina to augsto ģenētiskās līdzības pakāpi.

Bioloģiskās analīzes liecināja par dažādiem šūnu signalizācijas ceļiem, kas ir dažādu faktoru pamatā, piemēram: piemēram, ierosinošo neironu iesaistīšanās šizofrēnijas un bipolāru traucējumu gadījumā un ar oligodendrocītiem saistīti procesi internalizējošos traucējumu gadījumos, un daudziem pleiotropiem gēniem ir palielināta ekspresija augļa un agrīnā smadzeņu audos, kas liecina par svarīgiem attīstības mehānismiem.

Šie rezultāti atbalsta pāreju uz vairāk bioloģiski pamatotu psihiatrisko klasifikācijas sistēmu, kas papildina, nevis aizstāj esošo uz simptomiem balstītu diagnostiku.

Stiprās puses ietver nepieredzētu izlases lielumu, dažādas analītiskās metodes un genoma mēroga, reģionālo un funkcionālo ieskatu integrāciju.

Ierobežojumi ietver nevienmērīgo senču attēlojumu, kas prasīja analīžu ierobežošanu ar Eiropas tipa datu kopām; būtiskas atšķirības GWAS izlases lielumā; savstarpējas asortatīvās pārošanās iespēja, kas palielina korelācijas; diagnostikas nepareiza klasifikācija; un atšķirīga diagnostikas precizitāte dažādos pētījumos.

Neskatoties uz šiem ierobežojumiem, darbs sniedz visaptverošu kopīgās ģenētiskās arhitektūras karti un identificē daudzsološus mērķus turpmākai mehānistiskai izpētei un terapeitiskai attīstībai.

Avoti: