Uitgebreid genetisch onderzoek onthult wat veertien psychiatrische stoornissen werkelijk scheidt en verenigt

Uitgebreid genetisch onderzoek onthult wat veertien psychiatrische stoornissen werkelijk scheidt en verenigt

Een uitgebreide genomische analyse laat zien hoe psychiatrische stoornissen zich in vijf biologische families verdelen, waardoor gemeenschappelijke paden worden blootgelegd en wordt aangetoond waar hun genetische wortels uiteenlopen.

Dat blijkt uit een onderzoek dat onlangs in het tijdschrift is gepubliceerdNatuurWetenschappers van de Cross Disorder Working Group (CDG3) van het Psychiatric Genomics Consortium analyseerden genetische gegevens van 14 psychiatrische stoornissen om te beoordelen hoeveel genetisch risico wordt gedeeld tussen stoornissen en hoeveel stoornisspecifiek is.

Ze identificeerden vijf belangrijke onderliggende factoren die gemiddeld ongeveer tweederde van de genetische variantie van elke stoornis verklaren, hoewel sommige stoornissen, zoals het Tourette-syndroom, een significante stoornisspecifieke variantie hebben, en vonden 238 loci geassocieerd met ten minste één van de cross-stoornisfactoren, waaronder 27 loci die gedeeld worden door twee of meer factoren.

De analyse identificeerde ook honderden loci die paren stoornissen onderscheiden, vooral die van verschillende genomische factoren, waarbij stoornissen binnen dezelfde factor zeer weinig differentiërende loci hebben, consistent met een sterke gelijkenis binnen de factoren.

Hun resultaten bieden inzicht in meer biologisch gebaseerde psychiatrische classificatie en behandeling.

Hoge comorbiditeit en onduidelijke diagnoses

Psychische stoornissen komen zeer vaak voor: ongeveer de helft van alle mensen voldoet tijdens hun leven aan diagnostische criteria voor een of meer stoornissen. Veel mensen lijden aan meerdere medische aandoeningen, en het hoge comorbiditeitspercentage maakt het moeilijk om duidelijke grenzen te trekken tussen diagnostische categorieën. Omdat diagnoses gebaseerd zijn op symptomen in plaats van op biologische mechanismen, worden de onderliggende oorzaken nog steeds slecht begrepen.

Vooruitgang in de psychiatrische genomica heeft honderden gecorreleerde genetische varianten blootgelegd, waarvan sommige meerdere aandoeningen tegelijkertijd beïnvloeden. Deze resultaten benadrukken significante genetische correlaties tussen de ziekten en suggereren een gemeenschappelijke biologische basis.

Ontwerp van genomische analyses over verschillende aandoeningen

Vergeleken met eerdere inspanningen op het gebied van cross-stoornis profiteerde deze analyse van veel grotere steekproeven en de opname van stoornissen in het middelengebruik. Omdat de diversiteit van de voorouders sterk varieerde tussen de datasets, waren de primaire analyses beperkt tot deelnemers met een Europese genetische afkomst, waarbij aanvullende controles over de voorouders vaak onvoldoende waren en daarom voorzichtig werden geïnterpreteerd.

De onderzoekers genereerden samenvattende statistieken van genoombrede associatiestudies (GWAS) voor 14 psychiatrische stoornissen op basis van handmatige diagnostische criteria en van GWAS-datasets op basis van deze criteria.

Deze omvatten bijgewerkte resultaten voor acht stoornissen uit eerdere analyses van meerdere stoornissen, namelijk anorexia nervosa, aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit (ADHD), autismespectrumstoornis, bipolaire stoornis, depressieve stoornis, obsessief-compulsieve stoornis (OCD), schizofrenie en het syndroom van Gilles de la Tourette, evenals zes nieuw toegevoegde stoornissen (stoornissen in het gebruik van alcohol, cannabis en opioïden, angststoornissen, posttraumatische stressstoornis (PTSS) en nicotineverslaving).

De steekproefomvang varieerde en de meeste analyses waren beperkt tot individuen met een genetische afkomst van Europese afkomst om statistische vergelijkbaarheid te garanderen. CDG3 vertegenwoordigt een significante verbetering in de dekking van statistische kracht en stoornissen vergeleken met eerdere CDG1- en CDG2-analyses.

Er zijn verschillende analytische raamwerken gebruikt. Linkage Disequilibrium Score Regression (LDSC) werd gebruikt om genoombrede genetische associaties tussen stoornissen te schatten. Popcorn beoordeelde genetische correlaties tussen lijnen om de generaliseerbaarheid te beoordelen. MiXeR, een bivariaat causaal mengselmodel, kwantificeerde het totale aantal veelvoorkomende causale varianten, ongeacht de richting van het effect.

Modellering van genomische structurele vergelijkingen (genomische SEM) identificeerde latente genetische factoren die ten grondslag liggen aan het gedeelde risico bij verschillende ziekten. Deze aanpak evalueerde meerdere modelstructuren, waaronder een correlatiemodel met vijf factoren en een hiërarchisch P-factormodel dat algemene psychopathologie vertegenwoordigt. Lokale analyse van covariante associatie (LAVA) onderzocht regionale genetische correlaties in 1.093 koppelingsonevenwicht (LD)-onafhankelijke genomische regio's en identificeerde hotspots waar meerdere ziekten een gemeenschappelijke lokale genetische architectuur deelden.

De studie maakte ook gebruik van case-case GWAS (CC GWAS) om loci te identificeren die stoornissen onderscheiden, waarbij bijna alle stoornis-discriminerende loci voorkomen tussen stoornissen geassocieerd met verschillende genomische factoren en bijna geen tussen stoornissen binnen dezelfde factor, wat de factorstructuur ondersteunt.

Samen hebben deze methoden de genetische overlap getrianguleerd vanuit mondiale, regionale, functionele en locatiespecifieke perspectieven.

Algemeen en aandoeningspecifiek genetisch risico

Genoombrede LDSC-analyses toonden een uitgebreide genetische overlap aan tussen de 14 ziekten en vormden clusters met een bijzonder sterke correlatie, zoals: B. ernstige depressie met angst en PTSS en schizofrenie met bipolaire stoornis.

Uit kruislijnanalyses bleek dat sommige resultaten, zoals B. schizofrenie, consistenter leken te zijn in Europese en Oost-Aziatische datasets. Andere, zoals B. PTSS en ernstige depressies, hebben daarentegen een zwakkere consistentie binnen de bevolking en blijven beperkt door onvoldoende statistische onderbouwing.

Uit MiXeR-analyses bleek dat stoornissen meer causale varianten hebben dan geïmpliceerd door LDSC-correlaties, wat suggereert dat de meest voorkomende varianten stoornissen in dezelfde richting beïnvloeden.

Genomische SEM identificeerde vijf latente genetische factoren: obsessief-compulsieve (anorexia nervosa, obsessief-compulsieve stoornis, de ziekte van Gilles de la Tourette), schizofrenie, bipolaire stoornis, neurologische ontwikkelingsstoornissen (autisme, ADHD, de ziekte van Gilles de la Tourette), internaliserende stoornissen (ernstige depressie, PTSD, angst) en stoornissen in het middelengebruik (alcohol, cannabis, opioïdengebruik, nicotineverslaving en minder kruisblootstelling aan ADHD).

Deze factoren waren verantwoordelijk voor het merendeel van de erfelijkheid van elke aandoening, toe te schrijven aan single nucleotide polymorphisms (SNP's), hoewel het Tourette-syndroom significante aandoeningspecifieke genetische variatie vertoonde.

Een p-factor van hogere orde verklaarde de gedeelde variantie van alle vijf factoren, die de internaliserende stoornissen het sterkst beïnvloedden, maar een significante heterogeniteit tussen SNP's vertoonden. Dit suggereert dat factorspecifieke signalen belangrijk blijven bij het vastleggen van uiteenlopende genetische effecten en dat de p-factor alleen niet voldoende is om de genetische architectuur van psychopathologie weer te geven.

De correlaties tussen factoren en externe kenmerken lieten significante patronen zien, waaronder sterke associaties met neuroticisme, stressgevoeligheid en suïcidaliteit, evenals significante associaties met cognitieve prestaties en sociaal-economische kenmerken voor sommige factoren.

LAVA-analyses identificeerden 101 genomische hotspots waar meerdere stoornissen significante lokale correlaties hadden, met een bijzonder nauwe overlap tussen ernstige depressie, angst, ernstige depressie, PTSS en bipolaire schizofrenie.

Naar een biologisch gebaseerde psychiatrie

Deze grootschalige analyse laat zien dat psychiatrische stoornissen een substantiële genetische basis hebben, waarbij vijf belangrijke genomische factoren een groot deel van hun erfelijke risico verklaren. De sterkste gedeelde architectuur werd waargenomen voor schizofrenie, bipolaire stoornis en internaliserende stoornissen, die allemaal zeer weinig stoornisspecifieke loci hadden in CC-GWAS-analyses, wat hun hoge mate van genetische gelijkenis ondersteunde.

Biologische analyses wezen op verschillende cellulaire signaalroutes die ten grondslag liggen aan verschillende factoren, zoals: bijvoorbeeld de betrokkenheid van exciterende neuronen bij schizofrenie en bipolaire stoornis, en oligodendrocyt-gerelateerde processen bij internaliserende stoornissen, waarbij veel pleiotrope genen verhoogde expressie vertonen in foetaal en vroeg hersenweefsel, wat wijst op belangrijke ontwikkelingsmechanismen.

Deze resultaten ondersteunen de transitie naar een meer biologisch gebaseerd psychiatrisch classificatiesysteem dat de bestaande symptoomgebaseerde diagnostiek aanvult in plaats van vervangt.

Sterke punten zijn onder meer een ongekende steekproefomvang, diverse analytische methoden en de integratie van genoombrede, regionale en functionele inzichten.

Beperkingen zijn onder meer de ongelijke weergave van voorouders, waardoor de meeste analyses moesten worden beperkt tot datasets in Europese stijl; significante verschillen in de GWAS-steekproefomvang; de mogelijkheid van cross-trait assortatieve paring, waardoor de correlaties toenemen; diagnostische misclassificatie; en verschillende diagnostische precisie in de verschillende onderzoeken.

Ondanks deze beperkingen biedt het werk een uitgebreide kaart van de gedeelde genetische architectuur en identificeert het veelbelovende doelen voor toekomstig mechanistisch onderzoek en therapeutische ontwikkeling.

Bronnen: