Omfattende genetiske studier avslører hva som virkelig skiller og forener 14 psykiatriske lidelser

Omfattende genetiske studier avslører hva som virkelig skiller og forener 14 psykiatriske lidelser

En omfattende genomisk analyse avslører hvordan psykiatriske lidelser deler seg i fem biologiske familier, avdekker vanlige veier og viser hvor deres genetiske røtter divergerer.

I en studie nylig publisert i tidsskriftetNaturForskere fra Psychiatric Genomics Consortiums Cross Disorder Working Group (CDG3) analyserte genetiske data fra 14 psykiatriske lidelser for å vurdere hvor mye genetisk risiko som er delt på tvers av lidelser og hvor mye som er lidelsesspesifikk.

De identifiserte fem viktige underliggende faktorer som i gjennomsnitt forklarer omtrent to tredjedeler av den genetiske variansen til hver lidelse, selv om noen lidelser, som Tourettes syndrom, har signifikant lidelsesspesifikk varians, og fant 238 loci assosiert med minst én av krysslidelsesfaktorene, inkludert 27 loci som deles av to eller flere faktorer.

Analysen identifiserte også hundrevis av loci som skiller par av lidelser, spesielt de fra forskjellige genomiske faktorer, med lidelser innenfor samme faktor som har svært få differensierende loci, i samsvar med sterk likhet innenfor faktorene.

Resultatene deres gir innsikt i mer biologisk basert psykiatrisk klassifisering og behandling.

Høy komorbiditet og uklare diagnoser

Psykiatriske lidelser er ekstremt vanlige, med omtrent halvparten av alle mennesker som oppfyller diagnostiske kriterier for en eller flere lidelser i løpet av livet. Mange mennesker lider av flere medisinske tilstander, og den høye frekvensen av komorbiditet gjør det vanskelig å trekke klare grenser mellom diagnostiske kategorier. Fordi diagnoser er basert på symptomer snarere enn biologiske mekanismer, er de underliggende årsakene fortsatt dårlig forstått.

Fremskritt innen psykiatrisk genomikk har avdekket hundrevis av korrelerte genetiske varianter, hvorav noen påvirker flere lidelser samtidig. Disse resultatene fremhever signifikante genetiske korrelasjoner mellom sykdommene og antyder felles biologisk fundament.

Design av genomiske analyser på tvers av lidelser

Sammenlignet med tidligere forsøk på krysslidelser, hadde denne analysen fordel av mye større utvalgsstørrelser og inkludering av rusforstyrrelser. Fordi forfedremangfoldet varierte sterkt på tvers av datasett, var primæranalyser begrenset til deltakere av europeiske genetiske aner, med supplerende kryssforfedrekontroller ofte utilstrekkelige og derfor tolket forsiktig.

Forskerne genererte genom-wide association study (GWAS) sammendragsstatistikk for 14 psykiatriske lidelser basert på diagnostiske manuelle kriterier og fra GWAS-datasett basert på disse kriteriene.

Disse inkluderte oppdaterte resultater for åtte lidelser fra tidligere krysslidelsesgruppeanalyser, nemlig anorexia nervosa, oppmerksomhetsunderskudd hyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD), autismespekterforstyrrelse, bipolar lidelse, alvorlig depressiv lidelse, obsessiv-kompulsiv lidelse (OCD), schizofreni og Tourettes syndrom, i tillegg til seks nylig tilførte lidelser, cannabis, anxiholoide lidelser, posttraumatisk stresslidelse (PTSD) og nikotinavhengighet).

Prøvestørrelser varierte, og de fleste analyser var begrenset til individer med genetiske aner av europeiske aner for å sikre statistisk sammenlignbarhet. CDG3 representerer en betydelig forbedring i statistisk kraft og lidelsesdekning sammenlignet med tidligere CDG1- og CDG2-analyser.

Flere analytiske rammeverk ble brukt. Linkage Disequilibrium Score Regression (LDSC) ble brukt til å estimere genomomfattende genetiske assosiasjoner mellom lidelser. Popcorn vurderte genetiske korrelasjoner mellom avstamninger for å vurdere generaliserbarhet. MiXeR, en bivariat årsaksblandingsmodell, kvantifiserte det totale antallet vanlige årsaksvarianter, uavhengig av virkningsretningen.

Genomisk strukturell ligningsmodellering (genomisk SEM) identifiserte latente genetiske faktorer som ligger til grunn for delt risiko ved forskjellige sykdommer. Denne tilnærmingen evaluerte flere modellstrukturer, inkludert en fem-faktor korrelasjonsmodell og en hierarkisk P-faktor modell som representerer generell psykopatologi. Lokal analyse av kovariant assosiasjon (LAVA) undersøkte regionale genetiske korrelasjoner i 1093 koblingsubalanse (LD)-uavhengige genomiske regioner og identifiserte hotspots der flere sykdommer delte en felles lokal genetisk arkitektur.

Studien brukte også case-case GWAS (CC GWAS) for å identifisere loci som skiller lidelser, med nesten alle lidelsesdiskriminerende loci som forekommer mellom lidelser assosiert med forskjellige genomiske faktorer og nesten ingen mellom lidelser innenfor samme faktor, som støtter faktorstrukturen.

Sammen triangulerte disse metodene genetisk overlapping fra globale, regionale, funksjonelle og stedsspesifikke perspektiver.

Vanlig og lidelsesspesifikk genetisk risiko

Genomomfattende LDSC-analyser viste omfattende genetisk overlapping mellom de 14 sykdommene og dannet klynger med spesielt sterk korrelasjon, som: B. alvorlig depresjon med angst og PTSD og schizofreni med bipolar lidelse.

Tverrslektsanalyser viste at noen resultater, som B. schizofreni, så ut til å være mer konsistente i europeiske og østasiatiske datasett. I motsetning til dette har andre, som B. PTSD og alvorlig depresjon, svakere konsistens på tvers av populasjoner og forblir begrenset av utilstrekkelig statistisk kraft.

MiXeR-analyser avslørte at lidelser har flere årsaksvarianter enn antydet av LDSC-korrelasjoner, noe som tyder på at de fleste vanlige varianter påvirker lidelser i samme retning.

Genomisk SEM identifiserte fem latente genetiske faktorer: obsessiv-kompulsiv (anorexia nervosa, obsessiv-kompulsiv lidelse, Tourettes), schizofreni, bipolar lidelse, nevroutviklingsforstyrrelser (autisme, ADHD, Tourettes), internaliserende lidelser (større depresjon, PTSD, angst (SUD) og rusmiddelbruk, opalkooidforstyrrelser, cannabis nikotinavhengighet og mindre krysseksponering for ADHD).

Disse faktorene sto for størstedelen av hver lidelses arvelighet som kan tilskrives enkeltnukleotidpolymorfismer (SNP), selv om Tourettes syndrom viste betydelig lidelsesspesifikk genetisk variasjon.

En høyere ordens p-faktor forklarte den delte variansen til alle fem faktorene, og påvirker internaliserende lidelser sterkest, men viser betydelig heterogenitet på tvers av SNP-er. Dette antyder at faktorspesifikke signaler fortsatt er viktige for å fange opp divergerende genetiske effekter og at p-faktoren alene ikke er tilstrekkelig til å representere den genetiske arkitekturen til psykopatologi.

Korrelasjoner mellom faktorer og ytre egenskaper viste signifikante mønstre, inkludert sterke assosiasjoner til nevrotisisme, stresssensitivitet og suicidalitet, samt signifikante assosiasjoner med kognitiv ytelse og sosioøkonomiske egenskaper for noen faktorer.

LAVA-analyser identifiserte 101 genomiske hotspots der flere lidelser hadde signifikante lokale korrelasjoner, med spesielt nær overlapping mellom alvorlig depresjon, angst, alvorlig depresjon, PTSD og bipolar schizofreni.

Mot en biologisk basert psykiatri

Denne storskala analysen viser at psykiatriske lidelser har betydelig genetisk fundament, med fem viktige genomiske faktorer som forklarer mye av deres arvelige risiko. Den sterkeste delte arkitekturen ble observert for schizofreni, bipolar lidelse og internaliserende lidelser, som alle hadde svært få lidelsesspesifikke loci i CC-GWAS-analyser, noe som støtter deres høye grad av genetisk likhet.

Biologiske analyser indikerte forskjellige cellulære signalveier som ligger til grunn for ulike faktorer som: For eksempel involvering av eksitatoriske nevroner i schizofreni og bipolar lidelse, og oligodendrocytt-relaterte prosesser i internaliseringsforstyrrelser, med mange pleiotrope gener som viser økt uttrykk i føtalt og tidlig hjernevev, noe som tyder på viktige utviklingsmekanismer.

Disse resultatene støtter overgangen til et mer biologisk basert psykiatrisk klassifiseringssystem som utfyller snarere enn erstatter eksisterende symptombasert diagnostikk.

Styrker inkluderer enestående prøvestørrelse, forskjellige analytiske metoder og integrering av genomomfattende, regional og funksjonell innsikt.

Begrensninger inkluderer ujevn representasjon av aner, som krevde å begrense de fleste analyser til datasett i europeisk stil; signifikante forskjeller i GWAS-prøvestørrelse; muligheten for assortativ parring på tvers av egenskaper, noe som øker korrelasjonene; diagnostisk feilklassifisering; og ulik diagnostisk presisjon i de forskjellige studiene.

Til tross for disse begrensningene gir arbeidet et omfattende kart over den delte genetiske arkitekturen og identifiserer lovende mål for fremtidig mekanistisk forskning og terapeutisk utvikling.

Kilder: