Un studiu genetic amplu dezvăluie ceea ce separă și unește cu adevărat 14 tulburări psihiatrice

Un studiu genetic amplu dezvăluie ceea ce separă și unește cu adevărat 14 tulburări psihiatrice

O analiză genomică cuprinzătoare dezvăluie modul în care tulburările psihiatrice se împart în cinci familii biologice, dezvăluind căi comune și arătând unde diverg rădăcinile lor genetice.

Într-un studiu publicat recent în jurnalNaturăOamenii de știință de la Grupul de lucru pentru tulburări încrucișate (CDG3) al Consorțiului de genomică psihiatrică au analizat datele genetice de la 14 tulburări psihiatrice pentru a evalua cât de mult riscul genetic este împărțit între tulburări și cât de mult este specific tulburării.

Ei au identificat cinci factori de bază majori care, în medie, explică aproximativ două treimi din varianța genetică a fiecărei tulburări, deși unele tulburări, cum ar fi sindromul Tourette, au o variație semnificativă specifică tulburării și au găsit 238 de loci asociați cu cel puțin unul dintre factorii de tulburare încrucișată, inclusiv 27 de loci care sunt împărtășiți de doi sau mai mulți factori.

Analiza a identificat, de asemenea, sute de loci care diferențiază perechile de tulburări, în special cele de la diferiți factori genomici, tulburările din cadrul aceluiași factor având foarte puțini loci de diferențiere, în concordanță cu o similitudine puternică în cadrul factorilor.

Rezultatele lor oferă perspective asupra clasificării și tratamentului psihiatric mai bazat pe biologic.

Comorbiditate ridicată și diagnostice neclare

Tulburările psihice sunt extrem de frecvente, aproximativ jumătate dintre oameni îndeplinesc criteriile de diagnostic pentru una sau mai multe tulburări pe parcursul vieții. Mulți oameni suferă de afecțiuni medicale multiple, iar rata ridicată a comorbidității face dificilă trasarea unor limite clare între categoriile de diagnostic. Deoarece diagnosticele se bazează mai degrabă pe simptome decât pe mecanisme biologice, cauzele care stau la baza sunt încă puțin înțelese.

Progresele în genomica psihiatrică au descoperit sute de variante genetice corelate, dintre care unele afectează mai multe tulburări simultan. Aceste rezultate evidențiază corelații genetice semnificative între boli și sugerează baze biologice comune.

Proiectarea analizelor genomice încrucișate

În comparație cu eforturile anterioare de tulburări încrucișate, această analiză a beneficiat de dimensiuni mult mai mari ale eșantioanelor și de includerea tulburărilor legate de consumul de substanțe. Deoarece diversitatea ascendenților a variat foarte mult între seturile de date, analizele primare au fost limitate la participanții ai ascendenței genetice europene, verificările suplimentare ale strămoșilor încrucișați adesea insuficiente și, prin urmare, interpretate cu prudență.

Cercetătorii au generat statistici rezumate ale studiului de asociere la nivelul genomului (GWAS) pentru 14 tulburări psihiatrice pe baza criteriilor manuale de diagnostic și din seturi de date GWAS bazate pe aceste criterii.

Acestea au inclus rezultate actualizate pentru opt tulburări din analizele anterioare ale grupului de tulburări încrucișate, și anume anorexia nervoasă, tulburarea de hiperactivitate cu deficit de atenție (ADHD), tulburarea de spectru autist, tulburarea bipolară, tulburarea depresivă majoră, tulburarea obsesiv-compulsivă (TOC), schizofrenia și sindromul Tourette și sindromul de canabis, șase opioide adăugate, tulburări de utilizare, tulburări de anxietate, tulburare de stres posttraumatic (PTSD) și dependență de nicotină).

Dimensiunile eșantionului au variat și majoritatea analizelor au fost limitate la indivizi cu ascendență genetică de ascendență europeană pentru a asigura comparabilitatea statistică. CDG3 reprezintă o îmbunătățire semnificativă a puterii statistice și a acoperirii tulburărilor în comparație cu analizele anterioare CDG1 și CDG2.

Au fost utilizate mai multe cadre analitice. Regresia scorului de dezechilibru al legăturii (LDSC) a fost utilizată pentru a estima asocierile genetice la nivelul întregului genom între tulburări. Popcorn a evaluat corelațiile genetice dintre filiații pentru a evalua generalizarea. MiXeR, un model de amestec cauzal bivariat, a cuantificat numărul total de variante cauzale comune, indiferent de direcția efectului.

Modelarea ecuațiilor structurale genomice (SEM genomice) a identificat factori genetici latenți care stau la baza riscului comun în diferite boli. Această abordare a evaluat mai multe structuri de model, inclusiv un model de corelație cu cinci factori și un model ierarhic cu factor P care reprezintă psihopatologia generală. Analiza locală a asociației covariante (LAVA) a examinat corelațiile genetice regionale în 1.093 de regiuni genomice independente de dezechilibru de legătură (LD) și a identificat punctele fierbinți în care bolile multiple au împărtășit o arhitectură genetică locală comună.

Studiul a folosit, de asemenea, GWAS de caz de caz (CC GWAS) pentru a identifica loci care disting tulburările, aproape toți loci de discriminare a tulburărilor apar între tulburări asociate cu diferiți factori genomici și aproape niciunul dintre tulburările din cadrul aceluiași factor, susținând structura factorului.

Împreună, aceste metode triangulate se suprapun genetic din perspective globale, regionale, funcționale și specifice site-ului.

Risc genetic comun și specific tulburării

Analizele LDSC la nivelul genomului au arătat o suprapunere genetică extinsă între cele 14 boli și au format grupuri cu o corelație deosebit de puternică, cum ar fi: B. depresie severă cu anxietate și PTSD și schizofrenie cu tulburare bipolară.

Analizele încrucișate au arătat că unele rezultate, cum ar fi B. schizofrenia, păreau a fi mai consistente în seturile de date din Europa și Asia de Est. În schimb, altele, cum ar fi B. PTSD și depresia majoră, au o consistență mai slabă între populații și rămân limitate de puterea statistică insuficientă.

Analizele MiXeR au arătat că tulburările au mai multe variante cauzale decât cele implicate de corelațiile LDSC, sugerând că cele mai comune variante influențează tulburările în aceeași direcție.

SEM genomic a identificat cinci factori genetici latenți: obsesiv-compulsivi (anorexie nervoasă, tulburare obsesiv-compulsivă, Tourette), schizofrenie, tulburare bipolară, tulburări de neurodezvoltare (autism, ADHD, Tourette), tulburări de internalizare (depresie majoră, PTSD, tulburări de consum de alcool, PTSD, canabis). consumul de opioide, dependența de nicotină și o expunere încrucișată mai mică la ADHD).

Acești factori au reprezentat majoritatea eredității fiecărei tulburări atribuite polimorfismelor cu un singur nucleotide (SNP), deși sindromul Tourette a prezentat o variație genetică semnificativă specifică tulburării.

Un factor p de ordin superior a explicat varianța comună a tuturor celor cinci factori, afectând cel mai puternic tulburările de internalizare, dar prezentând o eterogenitate semnificativă între SNP-uri. Acest lucru sugerează că semnalele specifice factorilor rămân importante în captarea efectelor genetice divergente și că factorul p singur nu este suficient pentru a reprezenta arhitectura genetică a psihopatologiei.

Corelațiile dintre factori și caracteristicile externe au arătat modele semnificative, inclusiv asocieri puternice cu nevroticism, sensibilitate la stres și suicidalitate, precum și asocieri semnificative cu performanța cognitivă și caracteristicile socioeconomice pentru unii factori.

Analizele LAVA au identificat 101 puncte fierbinți genomice în care tulburările multiple au avut corelații locale semnificative, cu o suprapunere deosebit de strânsă între depresia majoră, anxietate, depresie majoră, PTSD și schizofrenia bipolară.

Spre o psihiatrie bazată pe biologic

Această analiză la scară largă arată că tulburările psihice au baze genetice substanțiale, cinci factori genomici majori explicând o mare parte din riscul lor ereditar. Cea mai puternică arhitectură comună a fost observată pentru schizofrenie, tulburare bipolară și tulburări de internalizare, toate având foarte puțini loci specifici tulburării în analizele CC-GWAS, susținând gradul lor ridicat de similaritate genetică.

Analizele biologice au indicat diferite căi de semnalizare celulară care stau la baza diverșilor factori, cum ar fi: De exemplu, implicarea neuronilor excitatori în schizofrenie și tulburarea bipolară și procese legate de oligodendrocite în tulburările de internalizare, multe gene pleiotrope prezentând o expresie crescută în țesutul fetal și al creierului timpuriu, sugerând mecanisme importante de dezvoltare a creierului.

Aceste rezultate susțin tranziția către un sistem de clasificare psihiatric mai bazat pe biologic, care completează mai degrabă decât înlocuiește diagnosticele existente bazate pe simptome.

Punctele forte includ dimensiunea eșantionului fără precedent, metode analitice diverse și integrarea perspectivelor la nivelul genomului, regional și funcțional.

Limitările includ reprezentarea neuniformă a ascendenței, care a impus limitarea majorității analizelor la seturile de date în stil european; diferențe semnificative în dimensiunea eșantionului GWAS; posibilitatea împerecherii asortative încrucișate, ceea ce crește corelațiile; clasificare greșită de diagnostic; și precizie diagnostică diferită în diferitele studii.

În ciuda acestor limitări, lucrarea oferă o hartă cuprinzătoare a arhitecturii genetice comune și identifică ținte promițătoare pentru viitoare cercetări mecanice și dezvoltare terapeutică.

Surse: