Obsežna genetska študija razkriva, kaj v resnici ločuje in združuje 14 psihiatričnih motenj

Obsežna genetska študija razkriva, kaj v resnici ločuje in združuje 14 psihiatričnih motenj

Obsežna genomska analiza razkrije, kako se psihiatrične motnje delijo na pet bioloških družin, odkrije skupne poti in pokaže, kje se njihove genetske korenine razhajajo.

V študiji, nedavno objavljeni v revijiNaravaZnanstveniki iz delovne skupine Psychiatric Genomics Consortium's Cross Disorder Working Group (CDG3) so analizirali genetske podatke iz 14 psihiatričnih motenj, da bi ocenili, koliko genetskega tveganja je porazdeljeno med motnjami in koliko je specifično za motnjo.

Identificirali so pet glavnih osnovnih dejavnikov, ki v povprečju pojasnjujejo približno dve tretjini genetske variance vsake motnje, čeprav imajo nekatere motnje, kot je Tourettov sindrom, pomembno varianco, specifično za motnjo, in našli 238 lokusov, povezanih z vsaj enim od dejavnikov navzkrižne motnje, vključno s 27 lokusi, ki si jih delita dva ali več dejavnikov.

Analiza je odkrila tudi na stotine lokusov, ki razlikujejo pare motenj, zlasti tiste iz različnih genomskih dejavnikov, pri čemer imajo motnje znotraj istega faktorja zelo malo diferenciacijskih lokusov, kar je skladno z veliko podobnostjo znotraj dejavnikov.

Njihovi rezultati zagotavljajo vpogled v bolj biološko utemeljeno psihiatrično klasifikacijo in zdravljenje.

Visoka komorbidnost in nejasne diagnoze

Psihiatrične motnje so izjemno pogoste, saj približno polovica vseh ljudi v življenju izpolnjuje diagnostična merila za eno ali več motenj. Številni ljudje trpijo za več zdravstvenimi težavami, visoka stopnja komorbidnosti pa otežuje jasne meje med diagnostičnimi kategorijami. Ker diagnoze temeljijo na simptomih in ne na bioloških mehanizmih, so osnovni vzroki še vedno slabo razumljeni.

Napredek v psihiatrični genomiki je odkril na stotine povezanih genetskih variant, od katerih nekatere vplivajo na več motenj hkrati. Ti rezultati poudarjajo pomembne genetske korelacije med boleznimi in kažejo na skupne biološke podlage.

Oblikovanje genomskih analiz navzkrižnih motenj

V primerjavi s prejšnjimi poskusi navzkrižnih motenj je ta analiza koristila veliko večjim vzorcem in vključitvi motenj uživanja snovi. Ker se je raznolikost prednikov med nabori podatkov zelo razlikovala, so bile primarne analize omejene na udeležence evropskega genetskega porekla, pri čemer so bila dodatna preverjanja navzkrižnega porekla pogosto nezadostna in so se zato razlagala previdno.

Raziskovalci so ustvarili povzetek statističnih podatkov o genomski asociacijski študiji (GWAS) za 14 psihiatričnih motenj na podlagi meril diagnostičnih priročnikov in podatkovnih nizov GWAS na podlagi teh meril.

Ti so vključevali posodobljene rezultate za osem motenj iz prejšnjih analiz navzkrižne skupine motenj, in sicer anoreksijo nervozo, motnjo pozornosti in hiperaktivnost (ADHD), motnjo avtističnega spektra, bipolarno motnjo, veliko depresivno motnjo, obsesivno-kompulzivno motnjo (OKM), shizofrenijo in Tourettov sindrom, ter šest na novo dodanih motenj (alkohol, konoplja in uporaba opioidov). motnje, anksiozne motnje, posttravmatska stresna motnja (PTSM) in odvisnost od nikotina).

Velikosti vzorcev so bile različne in večina analiz je bila omejena na posameznike z genetskim poreklom evropskih prednikov, da bi zagotovili statistično primerljivost. CDG3 predstavlja znatno izboljšanje statistične moči in pokritosti motenj v primerjavi s prejšnjima analizama CDG1 in CDG2.

Uporabljenih je bilo več analitičnih okvirov. Za oceno genetskih povezav med motnjami v celotnem genomu je bila uporabljena regresija ocene neravnovesja povezave (LDSC). Popcorn je ocenil genetske korelacije med linijami, da bi ocenil posplošljivost. MiXeR, bivariatni model vzročne mešanice, je kvantificiral skupno število pogostih vzročnih variant, ne glede na smer učinka.

Modeliranje genomske strukturne enačbe (genomski SEM) je identificiralo latentne genetske dejavnike, na katerih temelji skupno tveganje pri različnih boleznih. Ta pristop je ocenil več struktur modelov, vključno s petfaktorskim korelacijskim modelom in hierarhičnim modelom P-faktorja, ki predstavlja splošno psihopatologijo. Lokalna analiza kovariantnega združenja (LAVA) je preučila regionalne genetske korelacije v 1093 genomskih regijah, neodvisnih od neravnovesja povezav (LD), in identificirala žarišča, kjer je več bolezni delilo skupno lokalno genetsko arhitekturo.

Študija je uporabila tudi GWAS za posamezne primere (CC GWAS) za identifikacijo lokusov, ki razlikujejo motnje, pri čemer se skoraj vsi lokusi, ki razlikujejo motnje, pojavljajo med motnjami, povezanimi z različnimi genomskimi dejavniki, in skoraj nič med motnjami znotraj istega faktorja, kar podpira strukturo faktorja.

Te metode skupaj triangulirajo genetsko prekrivanje z globalnega, regionalnega, funkcionalnega in krajevno specifičnega vidika.

Običajno in za motnjo specifično genetsko tveganje

Analize LDSC na celotnem genomu so pokazale obsežno genetsko prekrivanje med 14 boleznimi in oblikovale grozde s posebno močno korelacijo, kot so: B. huda depresija z anksioznostjo in PTSD ter shizofrenija z bipolarno motnjo.

Analize navzkrižnih linij so pokazale, da so se nekateri rezultati, kot je B. shizofrenija, zdeli bolj dosledni v evropskih in vzhodnoazijskih nizih podatkov. V nasprotju s tem imajo drugi, kot sta B. PTSM in velika depresija, šibkejšo doslednost med populacijami in ostajajo omejeni zaradi nezadostne statistične moči.

Analize MiXeR so pokazale, da imajo motnje več vzročnih variant, kot jih nakazujejo korelacije LDSC, kar kaže, da večina pogostih variant vpliva na motnje v isto smer.

Genomski SEM je identificiral pet latentnih genetskih dejavnikov: obsesivno-kompulzivno (anoreksija nervoza, obsesivno-kompulzivna motnja, Tourettova bolezen), shizofrenijo, bipolarno motnjo, nevrorazvojne motnje (avtizem, ADHD, Tourettova bolezen), ponotranjive motnje (velika depresija, PTSM, anksioznost) in motnje uživanja substanc (SUD). (alkohol, konoplja, uporaba opioidov, odvisnost od nikotina in manjša navzkrižna izpostavljenost ADHD).

Ti dejavniki so predstavljali večino dednosti vsake motnje, ki jo je mogoče pripisati polimorfizmu enega nukleotida (SNP), čeprav je Tourettov sindrom pokazal pomembne genetske variacije, specifične za motnjo.

Faktor p višjega reda je pojasnil skupno varianco vseh petih dejavnikov, ki je najmočneje vplival na internalizirajoče motnje, vendar je pokazal pomembno heterogenost med SNP. To nakazuje, da faktorsko specifični signali ostajajo pomembni pri zajemanju divergentnih genetskih učinkov in da sam p-faktor ne zadostuje za predstavitev genetske arhitekture psihopatologije.

Korelacije med dejavniki in zunanjimi značilnostmi so pokazale pomembne vzorce, vključno z močnimi povezavami z nevrotizmom, občutljivostjo na stres in samomorilnostjo, pa tudi pomembne povezave s kognitivno uspešnostjo in socialno-ekonomskimi značilnostmi za nekatere dejavnike.

Analize LAVA so odkrile 101 genomsko vročo točko, kjer je imelo več motenj pomembne lokalne korelacije, s še posebej tesnim prekrivanjem med hudo depresijo, anksioznostjo, hudo depresijo, PTSP in bipolarno shizofrenijo.

K biološko utemeljeni psihiatriji

Ta obsežna analiza kaže, da imajo psihiatrične motnje znatno genetsko podlago, s petimi glavnimi genomskimi dejavniki, ki pojasnjujejo velik del njihovega dednega tveganja. Najmočnejša skupna arhitektura je bila opažena pri shizofreniji, bipolarni motnji in internalizirajočih motnjah, ki so vse imele zelo malo lokusov, specifičnih za motnjo, v analizah CC-GWAS, kar podpira njihovo visoko stopnjo genetske podobnosti.

Biološke analize so pokazale različne celične signalne poti, na katerih temeljijo različni dejavniki, kot so: npr. vpletenost ekscitatornih nevronov pri shizofreniji in bipolarni motnji ter z oligodendrociti povezani procesi pri internalizirajočih motnjah, pri čemer številni pleiotropni geni kažejo povečano izražanje v fetalnem in zgodnjem možganskem tkivu, kar kaže na pomembne razvojne mehanizme.

Ti rezultati podpirajo prehod na bolj biološko zasnovan sistem psihiatrične klasifikacije, ki dopolnjuje in ne nadomešča obstoječo diagnostiko, ki temelji na simptomih.

Prednosti vključujejo velikost vzorca brez primere, raznolike analitične metode in integracijo genomskih, regionalnih in funkcionalnih vpogledov.

Omejitve vključujejo neenakomerno zastopanost prednikov, kar je zahtevalo omejitev večine analiz na nize podatkov v evropskem slogu; pomembne razlike v velikosti vzorca GWAS; možnost navzkrižnega asortativnega parjenja, ki povečuje korelacije; napačna diagnostična klasifikacija; in različna diagnostična natančnost v različnih študijah.

Kljub tem omejitvam delo zagotavlja celovit zemljevid skupne genetske arhitekture in opredeljuje obetavne cilje za prihodnje mehanične raziskave in terapevtski razvoj.

Viri: