Omfattande genetisk studie avslöjar vad som verkligen skiljer och förenar 14 psykiatriska störningar

Omfattande genetisk studie avslöjar vad som verkligen skiljer och förenar 14 psykiatriska störningar

En omfattande genomisk analys avslöjar hur psykiatriska sjukdomar delar sig i fem biologiska familjer, avslöjar vanliga vägar och visar var deras genetiska rötter divergerar.

I en studie som nyligen publicerats i tidskriftenNaturForskare från Psychiatric Genomics Consortiums Cross Disorder Working Group (CDG3) analyserade genetiska data från 14 psykiatriska sjukdomar för att bedöma hur mycket genetisk risk som delas mellan sjukdomar och hur mycket som är störningsspecifik.

De identifierade fem stora underliggande faktorer som i genomsnitt förklarar ungefär två tredjedelar av den genetiska variansen för varje störning, även om vissa störningar, såsom Tourettes syndrom, har signifikant störningsspecifik varians, och fann 238 loci associerade med minst en av korsstörningsfaktorerna, inklusive 27 loci som delas av två eller flera faktorer.

Analysen identifierade också hundratals loci som skiljer par av störningar, särskilt de från olika genomiska faktorer, med störningar inom samma faktor som har mycket få differentierande loci, vilket överensstämmer med stark likhet inom faktorerna.

Deras resultat ger insikter i mer biologiskt baserad psykiatrisk klassificering och behandling.

Hög komorbiditet och oklara diagnoser

Psykiatriska störningar är extremt vanliga, där ungefär hälften av alla människor uppfyller diagnostiska kriterier för en eller flera sjukdomar under sin livstid. Många människor lider av flera medicinska tillstånd, och den höga andelen komorbiditet gör det svårt att dra tydliga gränser mellan diagnostiska kategorier. Eftersom diagnoser baseras på symtom snarare än biologiska mekanismer, är de bakomliggande orsakerna fortfarande dåligt förstådda.

Framsteg inom psykiatrisk genomik har avslöjat hundratals korrelerade genetiska varianter, av vilka några påverkar flera sjukdomar samtidigt. Dessa resultat belyser signifikanta genetiska samband mellan sjukdomarna och föreslår gemensamma biologiska grunder.

Design av genomiska analyser av korssjukdomar

Jämfört med tidigare försök med kors-störning, drog denna analys nytta av mycket större urvalsstorlekar och inkluderandet av missbruksstörningar. Eftersom anormångfalden varierade kraftigt mellan datauppsättningar, var primära analyser begränsade till deltagare av europeisk genetisk härkomst, med kompletterande kors-härkomstkontroller ofta otillräckliga och därför tolkade försiktigt.

Forskarna genererade genom-wide association study (GWAS) sammanfattande statistik för 14 psykiatriska störningar baserat på diagnostiska manuella kriterier och från GWAS-datauppsättningar baserade på dessa kriterier.

Dessa inkluderade uppdaterade resultat för åtta störningar från tidigare gruppanalyser av kors-störningar, nämligen anorexia nervosa, uppmärksamhetsbristhyperaktivitetsstörning (ADHD), autismspektrumtillstånd, bipolär sjukdom, egentlig depression, tvångssyndrom (OCD), schizofreni och Tourettes syndrom, samt sex nytillkomna störningar, cannabis-, anxiholoid-, cannabis- och posttraumatiskt stressyndrom (PTSD) och nikotinberoende).

Provstorlekarna varierade och de flesta analyserna var begränsade till individer med genetiska anor från europeisk härkomst för att säkerställa statistisk jämförbarhet. CDG3 representerar en signifikant förbättring av statistisk styrka och störningstäckning jämfört med tidigare CDG1- och CDG2-analyser.

Flera analytiska ramverk användes. Linkage Disequilibrium Score Regression (LDSC) användes för att uppskatta genomomfattande genetiska associationer mellan sjukdomar. Popcorn bedömde genetiska korrelationer mellan linjer för att bedöma generaliserbarhet. MiXeR, en bivariat kausal blandningsmodell, kvantifierade det totala antalet vanliga orsaksvarianter, oavsett effektriktning.

Genomisk strukturell ekvationsmodellering (genomisk SEM) identifierade latenta genetiska faktorer som ligger bakom delad risk för olika sjukdomar. Detta tillvägagångssätt utvärderade flera modellstrukturer, inklusive en femfaktorskorrelationsmodell och en hierarkisk P-faktormodell som representerar allmän psykopatologi. Lokal analys av covariant association (LAVA) undersökte regionala genetiska korrelationer i 1 093 länkojämviktsoberoende (LD)-oberoende genomiska regioner och identifierade hotspots där flera sjukdomar delade en gemensam lokal genetisk arkitektur.

Studien använde också case-case GWAS (CC GWAS) för att identifiera loci som särskiljer störningar, med nästan alla störningsdiskriminerande loci som förekommer mellan störningar associerade med olika genomiska faktorer och nästan ingen mellan störningar inom samma faktor, vilket stöder faktorstrukturen.

Tillsammans triangulerade dessa metoder genetisk överlappning ur globala, regionala, funktionella och platsspecifika perspektiv.

Vanlig och störningsspecifik genetisk risk

Genomomfattande LDSC-analyser visade omfattande genetisk överlappning mellan de 14 sjukdomarna och bildade kluster med särskilt stark korrelation, såsom: B. svår depression med ångest och PTSD och schizofreni med bipolär sjukdom.

Analyser över linjen visade att vissa resultat, såsom B. schizofreni, verkade vara mer konsekventa i europeiska och östasiatiska datamängder. Däremot har andra, såsom B. PTSD och egentlig depression, svagare överensstämmelse mellan populationer och förblir begränsade av otillräcklig statistisk kraft.

MiXeR-analyser visade att störningar har fler orsaksvarianter än vad som antyds av LDSC-korrelationer, vilket tyder på att de vanligaste varianterna påverkar störningar i samma riktning.

Genomisk SEM identifierade fem latenta genetiska faktorer: tvångssyndrom (anorexia nervosa, tvångssyndrom, Tourettes), schizofreni, bipolär sjukdom, neuroutvecklingsstörningar (autism, ADHD, Tourettes), internaliserande störningar (depression, PTSD, ångest (SUD) och missbruksstörningar, cannabismissbruk (SUD) nikotinberoende och mindre korsexponering för ADHD).

Dessa faktorer stod för majoriteten av varje sjukdoms ärftlighet som kan tillskrivas singelnukleotidpolymorfismer (SNP), även om Tourettes syndrom uppvisade betydande störningsspecifik genetisk variation.

En p-faktor av högre ordning förklarade den delade variansen av alla fem faktorer, vilket påverkar internaliserande störningar starkast, men visar signifikant heterogenitet över SNP:er. Detta tyder på att faktorspecifika signaler förblir viktiga för att fånga divergerande genetiska effekter och att p-faktorn ensam inte är tillräcklig för att representera psykopatologins genetiska arkitektur.

Korrelationer mellan faktorer och yttre egenskaper visade signifikanta mönster, inklusive starka samband med neuroticism, stresskänslighet och suicidalitet, samt signifikanta samband med kognitiva prestationer och socioekonomiska egenskaper för vissa faktorer.

LAVA-analyser identifierade 101 genomiska hotspots där flera sjukdomar hade signifikanta lokala korrelationer, med särskilt nära överlappning mellan allvarlig depression, ångest, allvarlig depression, PTSD och bipolär schizofreni.

Mot en biologiskt baserad psykiatri

Denna storskaliga analys visar att psykiatriska störningar har en betydande genetisk grund, med fem viktiga genomiska faktorer som förklarar mycket av deras ärftliga risk. Den starkaste delade arkitekturen observerades för schizofreni, bipolär sjukdom och internaliserande störningar, som alla hade mycket få störningsspecifika loci i CC-GWAS-analyser, vilket stöder deras höga grad av genetisk likhet.

Biologiska analyser indikerade olika cellulära signalvägar som ligger bakom olika faktorer såsom: Till exempel involveringen av excitatoriska neuroner i schizofreni och bipolär sjukdom, och oligodendrocytrelaterade processer vid internaliseringsstörningar, med många pleiotropa gener som visar ökat uttryck i foster och tidig hjärnvävnad, vilket tyder på viktiga utvecklingsmekanismer.

Dessa resultat stödjer övergången till ett mer biologiskt baserat psykiatrisk klassificeringssystem som kompletterar snarare än ersätter befintlig symtombaserad diagnostik.

Styrkor inkluderar oöverträffad provstorlek, olika analysmetoder och integration av genomomfattande, regionala och funktionella insikter.

Begränsningar inkluderar den ojämna representationen av härkomst, vilket krävde att de flesta analyser begränsades till datauppsättningar av europeisk stil; signifikanta skillnader i GWAS-provstorlek; möjligheten till assortativ parning mellan olika egenskaper, vilket ökar korrelationerna; diagnostisk felklassificering; och olika diagnostisk precision i de olika studierna.

Trots dessa begränsningar ger arbetet en omfattande karta över den gemensamma genetiska arkitekturen och identifierar lovande mål för framtida mekanistisk forskning och terapeutisk utveckling.

Källor: