Forscher am Anschutz Linda Crnic Institute for Down Syndrome (Crnic Institute) der University of Colorado haben überzeugende Beweise dafür gefunden, dass bei Personen mit Down-Syndrom erhebliche Veränderungen im Leberstoffwechsel auftreten, einschließlich erhöhter Gallensäurewerte im Blutkreislauf und anderer Biomarker für Leberfunktionsstörungen. Die Studie, veröffentlicht in Zellberichte, legt nahe, dass diese Veränderungen möglicherweise durch die Ernährung verändert werden können, was Hoffnung auf verbesserte Gesundheitsergebnisse gibt.
Die Ergebnisse identifizieren eine einzigartige Leberfunktionsstörung beim Down-Syndrom
Die Leber ist ein dynamisches und lebenswichtiges Organ, das Giftstoffe aus dem Blut entfernt, Galle für die Fettverdauung produziert, Nährstoffe metabolisiert und Proteine für die Blutgerinnung herstellt, was sie für die Entgiftung, den Stoffwechsel und die Immunität unerlässlich macht. Mithilfe einer multiomischen Analyse von Plasmaproben von mehr als 400 Forschungsteilnehmern im Human Trisome Project, einer großen Kohortenstudie an der Bevölkerung mit Down-Syndrom, die vom Crnic Institute durchgeführt wurde, identifizierte das Team konsistente Erhöhungen der Gallensäuren über die gesamte Lebensspanne, unabhängig vom Body-Mass-Index (BMI) oder gleichzeitig auftretenden Erkrankungen. Gallensäuren sind aus Cholesterin in der Leber hergestellte Moleküle, die für die Verdauung von Fetten und fettlöslichen Vitaminen im Dünndarm von entscheidender Bedeutung sind und gleichzeitig als Signalmoleküle fungieren, die den Stoffwechsel und Entzündungen regulieren können.
Die Studie zeigte auch, dass Hepatozyten, die am häufigsten vorkommenden Zellen in der Leber, die aus induzierten pluripotenten Stammzellen stammen, die von Personen mit Down-Syndrom gespendet wurden, eine intrinsische Stoffwechselstörung aufweisen, einschließlich einer veränderten Gallensäureproduktion und einer ungewöhnlich hohen Fettspeicherung. Diese zellulären Erkenntnisse untermauern die systemischen Beobachtungen bei Forschungsteilnehmern und weisen auf eine genetische Grundlage für Leberanomalien beim Down-Syndrom hin.
Um die Mechanismen, die einer Leberfunktionsstörung beim Down-Syndrom zugrunde liegen, besser zu verstehen, wandten sich Forscher des Crnic Institute dem Dp16-Mausmodell zu, das viele genetische Merkmale des Down-Syndroms widerspiegelt. Diese Mäuse zeigten auffällige Anomalien in der Leber, darunter Entzündungen, Fibrose und eine duktuläre Reaktion, ein Phänomen, das die Proliferation des Gallengangs und den Umbau von Blutgefäßen beinhaltet. Die Stoffwechselanalyse ergab erhöhte Gallensäuren, wie sie bei Menschen mit Down-Syndrom beobachtet werden, und die Erstellung von Genexpressionsprofilen deckte weit verbreitete Störungen in Stoffwechsel- und Entzündungssignalwegen auf. Bemerkenswerterweise beeinflusste die Aufnahme von Nahrungsfett diese Ergebnisse stark: Mäuse, die mit einer fettreichen Diät gefüttert wurden, entwickelten Steatose, eine Form der Lebererkrankung, und verschlimmerten die Leberschädigung, während eine fettarme Diät diese Auswirkungen abschwächte.
Unsere Daten zeigen, dass das Down-Syndrom den Leberstoffwechsel tiefgreifend beeinflusst. Wichtig ist, dass wir herausgefunden haben, dass die Aufnahme von Nahrungsfett diese Effekte in den Mausmodellen verstärken oder verbessern kann, was darauf hindeutet, dass die Ernährung eine Schlüsselrolle bei der Steuerung der Lebergesundheit in dieser Population spielen könnte.“
Kelly Sullivan, PhD, leitende Autorin und außerordentliche Professorin für Pädiatrie, University of Colorado Anschutz
„Die Studie zeigt, wie wichtig es ist, Humanforschungsstudien mit Zell- und Tiermodellen zu kombinieren, um wissenschaftliche Entdeckungen voranzutreiben“, sagt Dr. Lauren Dunn, Hauptautorin der Studie. „Diese Erkenntnisse öffnen die Tür für praktische Interventionen, bei denen so etwas Einfaches wie eine Ernährungsumstellung die Leber- und allgemeine Gesundheit deutlich verbessern könnte.“
Eine gesunde Leber ist entscheidend für ein längeres Leben mit Down-Syndrom
Bis zu 100 Millionen Erwachsene sind in den USA von einer Lebererkrankung betroffen, ihre Prävalenz beim Down-Syndrom ist jedoch kaum erforscht. Diese Forschung liefert umfassende Belege für Leberfunktionsstörungen beim Down-Syndrom und unterstreicht die Bedeutung einer frühzeitigen Überwachung und Ernährungsstrategien zur Risikominderung.
„Die Leber ist ein unglaublich wichtiges Organ für viele biologische Funktionen im Laufe des Lebens. Selbst eine leichte Leberfunktionsstörung kann weitreichende Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit haben“, sagt Dr. Joaquín Espinosa, geschäftsführender Direktor des Crnic Institute und Professor für Pharmakologie. „Die Tatsache, dass Leberfunktionsstörungen in dieser Population bisher nicht gut dokumentiert waren, unterstreicht den Wert der transformativen Forschungsfinanzierung durch das INCLUDE-Projekt der National Institutes of Health und die Global Down Syndrome Foundation.“
„GLOBAL ist unseren Spendern und Forschungsteilnehmern, die diese Art bahnbrechender Forschung ermöglichen, sehr dankbar“, sagt Michelle Sie Whitten, Präsidentin und CEO der Global Down Syndrome Foundation (GLOBAL). „Unsere engagierten Wissenschaftler wissen, wie wichtig eine gesunde Leber und die damit verbundenen Funktionen sind. Mit weiteren Forschungsarbeiten auf diesem Gebiet hoffen wir, dass detailliertere Informationen über Ernährung und andere Behandlungen meiner 22-jährigen Tochter und Millionen anderen mit Down-Syndrom helfen werden, ein längeres und gesünderes Leben zu führen.“
Das Forschungsteam plant, klinische Interventionen, einschließlich fettarmer Ernährung und Änderungen des Lebensstils, zu untersuchen, um deren Auswirkungen auf die Lebergesundheit bei Personen mit Down-Syndrom zu bestimmen.
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