Zellkonkurrenz könnte für Krebsschübe verantwortlich sein, zeigt eine Studie

Ein normaler Prozess namens Zellkonkurrenz, bei dem gesundes Gewebe ungesunde Zellen eliminiert, könnte Monate oder Jahre, nachdem sie für krebsfrei erklärt wurden, für Krebsschübe bei Patienten verantwortlich sein, so eine neue Studie von Forschern des UT Southwestern Simmons Cancer Center.

Die Ergebnisse, die in Cancer Discovery veröffentlicht wurden, könnten zu besseren Möglichkeiten führen, Metastasen oder die Ausbreitung von Tumoren auf verschiedene Körperteile zu behandeln oder sogar zu verhindern.

Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Zellkonkurrenz innerhalb des Primärtumors zur Verdrängung weniger fitter Zellen in den Kreislauf führt. Aber nicht alle diese verdrängten Zellen sterben. Einige mit metastasierendem Potenzial überleben im Kreislauf, persistieren in distalen Organen und initiieren Metastasen.“

Srinivas Malladi, Ph.D., Studienleiter, Assistenzprofessor für Pathologie am UT Southwestern Medical Center und Mitglied des Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center

Metastasen sind bei den meisten Krebsarten üblich. Beim klarzelligen Nierenkarzinom (ccRCC), der häufigsten Form von Nierenkrebs, entwickeln sich neue metastatische Läsionen oft lange nachdem der Primärtumor entfernt wurde, ein Prozess, der als metachrone Metastasierung bezeichnet wird. Forscher wissen, dass metachrone Metastasen Monate oder Jahre später auftreten können, wenn viele Patienten und ihre Ärzte glauben, dass sie krebsfrei sind. Aber wie dies geschieht, ist unbekannt.

Um dies herauszufinden, erstellten Dr. Malladi und seine Kollegen ein Mausmodell für metachrone Metastasen, indem sie menschliche ccRCC-Zellen implantierten, die zusätzliche Gene trugen, um sie zum Leuchten zu bringen und einem Antibiotikum namens Hygromycin zu widerstehen. Nach vier Wochen entfernten die Forscher chirurgisch die primären Tumore, die sich an der Implantationsstelle gebildet hatten, und überwachten die Tiere dann weiter auf Metastasen durch Biolumineszenz-Bildgebung. Obwohl keine der Mäuse in den nächsten fünf Monaten metastatische Tumore entwickelte, fanden die Forscher lebende Zellen in den Lungen der Tiere, die glühten und Hygromycin widerstanden.

Als die Forscher diese latent metastatischen (Lat-M)-Zellen mit primären Tumorzellen in Petrischalen züchteten, stellten sie fest, dass die primären Tumorzellen die Mischung übernahmen und mehr Lat-M-Zellen in das Kulturmedium gelangten – beides Anzeichen dafür, dass die Lat -M-Zellen hatten im Wettbewerb mit den primären Tumorzellen „verloren“. Als die Forscher die Lat-M-Zellen jedoch selbst in Mäuse implantierten, wuchsen effektiv Tumore.

„Obwohl die Lat-M-Zellen ‚Verlierer‘ waren und vom Primärtumor verdrängt wurden“, erklärte Dr. Malladi, „waren sie ‚Gewinner‘, wenn sie alleine wuchsen.“ Diese Ergebnisse zeigen, dass das Fortschreiten der Krankheit nicht unbedingt durch den dominanten aggressiven Klon vorangetrieben wird, sondern durch einen nicht dominanten, weniger fitten Klon innerhalb des Primärtumors vorangetrieben werden könnte.

Weitere Untersuchungen identifizierten ein Gen namens SPARC, das eine Schlüsselrolle sowohl bei der Verdrängung von Lat-M-Zellen als auch bei der Etablierung an distalen Organen zu spielen schien. Wenn die SPARC-Aktivität im Primärtumor abnahm, wurde eine verringerte Verdrängung von Lat-M-Zellen beobachtet, während eine Depletion von SPARC in Lat-M-Zellen, die die Lunge besiedelten, zu einer erhöhten Metastasierungsbelastung führte. Dr. Malladi schlug vor, dass andere Gene, die darauf warten, entdeckt zu werden, wahrscheinlich auch in diesem Prozess wichtig sind. Schließlich, sagte er, könnte die Profilierung von Genen in Primärtumoren, die Patienten chirurgisch entfernt wurden, zeigen, welche Personen nach der Operation auf metachrone Metastasen genauer überwacht werden müssen. Pharmazeutika könnten eines Tages auf diese Gene einwirken, um zu verhindern, dass Lat-M-Zellen den Primärtumor verlassen, eine Strategie, die metachrone Metastasen bei einer Reihe von Krebsarten verhindern könnte.

Das Malladi Lab konzentriert sich auf die Entwicklung vorklinischer Modelle, um einen konzeptionellen Rahmen bereitzustellen, um die latente metastatische Phase der Tumorprogression zu definieren und anzuvisieren. Ihre Forschung zielt darauf ab, Patienten zu identifizieren, die latente metastatische Zellen beherbergen, und therapeutische Optionen bereitzustellen, um diese Zellen (Metastasenkeime) zu eliminieren, bevor sie eine offene Metastasierung auslösen.

Andere UTSW-Forscher, die zu dieser Studie beigetragen haben, sind Kangsan Kim, Huocong Huang, Pravat Kumar Parida, Lan He, Mauricio Marquez-Palencia, Tanner C. Resse, Payal Kapur, James Brugarolas und Rolf A. Brekken.

Quelle:

UT Southwestern Medical Center

Referenz:

Kim, K., et al. (2022) Zellkonkurrenz formt metastatische Latenz und Rückfall. Krebs Entdeckung. doi.org/10.1158/2159-8290.CD-22-0236.

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