Превключвател на глада на мозъка: TRH невроните са ключови за лечението на затлъстяването

Превключвател на глада на мозъка: TRH невроните са ключови за лечението на затлъстяването

Революционното откритие на ролята на TRH невроните в потискането на апетита отваря нови възможности за целеви и ефективни терапии срещу затлъстяване.

Проучване, публикувано наскоро в списаниетоЕстествен метаболизъмизследва невронните механизми, чрез които агонистите на глюкагон-подобния пептид-1 рецептор (GLP-1) като лираглутид потискат апетита и насърчават загубата на тегло.

Чрез интегриране на техники за молекулярно картографиране, изследователите идентифицираха специфични невронни вериги на хипоталамуса и неврони, които инхибират невроните, свързани с агути-свързания с глада (AgRP) неврон, разкривайки критични сигнални пътища и допълнителни терапевтични цели за регулиране на апетита и управление на затлъстяването.

фон

Изследователите откриха, че TRHArc невроните регулират приема на храна чрез бързо инхибиране, медиирано от невротрансмитери, за разлика от забавеното пептидно сигнализиране, което подчертава техния бърз ефект върху потискането на апетита.

Затлъстяването остава един от най-големите глобални здравни проблеми с ограничени ефективни и устойчиви възможности за лечение. GLP-1 рецепторните агонисти, често използвани като лекарства против затлъстяване, са показали мощни ефекти за потискане на апетита, но техните точни невронни механизми не са добре разбрани.

Съществуващите изследвания показват, че аркуатното ядро ​​(Arc) на хипоталамуса е критичен център за регулиране на апетита и съдържа AgRP невроните, които силно насърчават поведението при хранене. GLP-1 рецепторите се експресират в различни мозъчни и периферни региони, но има доказателства, че Arc-локализираните GLP-1 рецептори играят критична и отделна роля в медиирането на потискането на апетита.

Въпреки тези открития, специфичните невронални подтипове и вериги, участващи в потискането на апетита, остават неясни, особено тези, които инхибират AgRP невроните. Усъвършенствани молекулярни инструменти като едноклетъчна транскриптомия и проследяване на вируси предоставят възможности за картографиране на тези сложни взаимодействия. Освен това, преодоляването на тази празнина в знанията може да подобри терапиите на затлъстяването чрез идентифициране на по-точни и ефективни невронни цели, като същевременно се намалят страничните ефекти.

Относно изследването

В настоящото изследване екип от невролози използва комбинация от молекулярно картографиране и функционални невронаучни техники, за да изследва невронните вериги, лежащи в основата на потискането на апетита, предизвикано от GLP-1 рецепторни агонисти. Те разработиха иновативния метод RAMPANT (Rabies Afferent Mapping by Poly-A Nuclear Transcriptomics) за идентифициране на неврони, свързани с AgRP клетки в арката на хипоталамуса. В допълнение, те маркираха и характеризираха синаптичните входове към AgRP невроните, използвайки адено-асоциирани вируси и базирано на бяс проследяване в модели на мишки, контролирани от AgRP.

Проучването се фокусира върху три хипоталамични области – Arc, паравентрикуларен хипоталамус (PVH) и дорзомедиален хипоталамус (DMH). Изследователите изолират ядрата от тези области за секвениране на едноядрена рибонуклеинова киселина (РНК) за профилиране на транскриптомни маркери.

Доказано е, че TRHArc невроните намаляват хиперфагията (прекомерен глад) дори в отсъствието на GLP-1 рецепторни агонисти, което предполага техния потенциал като самостоятелни цели за лечение на затлъстяване.

В допълнение, проучването идентифицира транскрипционно различни невронни подтипове, включително неврони, свързани с тиротропин-освобождаващ хормон (TRH) в Arc, наречени TRHArc неврони, които експресират GLP-1 рецептори и имат инхибиторни ефекти върху AgRP неврони. За да потвърдят тези взаимодействия, изследователите извършиха картографиране на вериги, подпомагано от каналродопсин, в генетично модифицирани мишки, за да демонстрират функционално синаптично инхибиране от TRHArc неврони. Тези резултати бяха допълнително валидирани с помощта на РНК флуоресценция in situ хибридизация за идентифициране на ключови молекулни маркери на тези неврони. Този комбиниран подход осигури безпрецедентна прецизност в картографирането на невронни подтипове и техните роли.

В допълнение бяха проведени функционални изследвания за тестване на ролята на TRHArc невроните в хранителното поведение. Изследователите също така са използвали оптогенетика, която използва светлина, за да контролира активността на клетки като неврони, за селективно активиране на TRHArc неврони и измерване на ефектите им върху приема на храна при гладни и свободно хранени мишки. В допълнение, калциевото изобразяване изследва директното активиране на TRHArc неврони от лираглутид.

И накрая, чрез генетично заглушаване на TRHArc невроните, изследователите изследват и тяхното участие в ефекта на лираглутид за потискане на апетита и намаляване на теглото.

Резултати

Изследователите отбелязват, че TRHArc невроните са важни медиатори на потискащите апетита ефекти на лираглутид. Тези неврони директно инхибират AgRP невроните в Arc, популация, за която е известно, че контролира хранителното поведение. Използвайки проследяване на базата на бяс, комбинирано с едноклетъчна транскриптомия, екипът идентифицира, че TRHArc невроните са критичен аферентен подтип на AgRP неврони. Те се характеризират с експресия на тиротропин-освобождаващ хормон и GLP-1 рецептори.

Освен това, оптогенетичното активиране на TRHArc неврони води до намален прием на храна при гладни и хранени мишки, демонстрирайки тяхната роля в потискането на приема на храна. Синаптичното картографиране също потвърди, че TRHArc невроните инхибират AgRP невроните чрез входове, свързани с невротрансмитера гама-аминомаслена киселина (GABA).

Функционалните експерименти показаха, че TRHArc невроните не само потискат приема на храна, но също така регулират телесното тегло по време на метаболитни предизвикателства, подчертавайки тяхната по-широка роля в енергийния баланс.

В допълнение, калциевото изображение разкри, че лираглутид директно активира TRHArc невроните и значително повишава тяхната активност. Функционалните експерименти показват също, че заглушаването на TRHArc невроните намалява способността на лираглутид да потиска апетита и телесното тегло, подчертавайки необходимостта от тези неврони за пълния терапевтичен ефект на лекарството.

Освен това изследователите установиха, че TRHArc невроните също регулират приема на храна независимо от лираглутид, което предполага тяхната по-широка роля в контрола на апетита.

Проучването потвърди, че TRHArc невроните влияят върху приема на храна предимно чрез бързо инхибиране, медиирано от невротрансмитери, а не чрез забавено пептидно сигнализиране, при което невротрансмитерите се активират от къси пептидни вериги. Това разграничение може да прецизира бъдещите терапевтични стратегии за потискане на глада.

Освен това е доказано, че активността на TRHArc невроните потиска хиперфагията или ненаситния глад, причинен от AgRP неврони, като по този начин осигурява пряка механична връзка между тези две невронни популации при регулирането на енергийния баланс.

Изводи

Като цяло, проучването демонстрира, че TRHArc невроните са критични медиатори на индуцираното от GLP-1 рецепторния агонист потискане на апетита и намаляване на теглото. Чрез директно инхибиране на стимулиращите глада AgRP неврони е установено, че тези неврони играят критична роля в регулирането на енергийния баланс.

Резултатите предоставят ценна представа за невронните вериги, които са в основата на терапиите за затлъстяване, и проправят пътя за разработването на по-прецизни и потенциално минимизиращи страничните ефекти интервенции. Изследователите вярват, че бъдещите изследвания биха могли допълнително да изяснят допълнителни пътища и механизми за усъвършенстване и подобряване на стратегиите за лечение на затлъстяването.

източници: