Přepínač hladu v mozku: neurony TRH jsou klíčem k léčbě obezity

Přepínač hladu v mozku: neurony TRH jsou klíčem k léčbě obezity

Převratný objev role TRH neuronů při potlačování chuti k jídlu otevírá nové možnosti pro cílené a účinné terapie proti obezitě.

Studie nedávno zveřejněná v časopisePřirozený metabolismuszkoumali nervové mechanismy, kterými agonisté receptoru glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1), jako je liraglutid, potlačují chuť k jídlu a podporují hubnutí.

Integrací technik molekulárního mapování vědci identifikovali specifické hypotalamické nervové okruhy a neurony, které inhibují neurony peptidu souvisejícího s aguti (AgRP) pohánějící hlad, odhalují kritické signální dráhy a další terapeutické cíle pro regulaci chuti k jídlu a řízení obezity.

pozadí

Vědci zjistili, že neurony TRHArc regulují příjem potravy prostřednictvím rychlé inhibice zprostředkované neurotransmitery, na rozdíl od zpožděné peptidové signalizace, což zdůrazňuje jejich rychlý účinek na potlačení chuti k jídlu.

Obezita zůstává jedním z největších globálních zdravotních problémů s omezenými možnostmi účinné a udržitelné léčby. Agonisté receptoru GLP-1, běžně používané jako léky proti obezitě, vykazovaly silné účinky na potlačení chuti k jídlu, ale jejich přesné nervové mechanismy nejsou dobře známy.

Stávající výzkum naznačuje, že obloukové jádro (Arc) hypotalamu je kritickým centrem pro regulaci chuti k jídlu a sídlí v něm neurony AgRP, které silně podporují chování při příjmu potravy. Receptory GLP-1 jsou exprimovány v různých oblastech mozku a periferních oblastech, ale existuje důkaz, že receptory GLP-1 lokalizované v Arc hrají kritickou a odlišnou roli při zprostředkování potlačení chuti k jídlu.

Navzdory těmto zjištěním zůstávají specifické neuronální podtypy a okruhy zapojené do potlačení chuti k jídlu nejasné, zejména ty, které inhibují AgRP neurony. Pokročilé molekulární nástroje, jako je transkriptomika jednotlivých buněk a sledování virů, poskytují příležitosti k mapování těchto komplexních interakcí. Kromě toho by překlenutí této mezery ve znalostech mohlo pokročit v terapiích obezity identifikací přesnějších a účinnějších nervových cílů při současném snížení vedlejších účinků.

O studiu

V této studii tým neurovědců použil kombinaci molekulárního mapování a funkčních neurovědních technik ke zkoumání nervových okruhů, které jsou základem potlačení chuti k jídlu vyvolaného agonisty receptoru GLP-1. Vyvinuli inovativní metodu RAMPANT (Rabies Afferent Mapping by Poly-A Nuclear Transscriptomics) k identifikaci neuronů spojených s AgRP buňkami v oblouku hypotalamu. Kromě toho označili a charakterizovali synaptické vstupy do AgRP neuronů pomocí adeno-asociovaných virů a sledování založeného na vzteklině v AgRP-kontrolovaných myších modelech.

Studie se zaměřila na tři oblasti hypotalamu – oblouk, paraventrikulární hypotalamus (PVH) a dorzomediální hypotalamus (DMH). Vědci izolovali jádra z těchto oblastí pro sekvenování s jedním jádrem ribonukleové kyseliny (RNA) pro profilování transkriptomických markerů.

Bylo prokázáno, že neurony TRHArc snižují hyperfagii (nadměrný hlad) i v nepřítomnosti agonistů receptoru GLP-1, což naznačuje jejich potenciál jako samostatných cílů pro léčbu obezity.

Kromě toho studie identifikovala transkripčně odlišné podtypy neuronů, včetně neuronů spojených s hormonem uvolňujícím tyrotropin (TRH) v Arc, nazývané neurony TRHArc, které exprimují receptory GLP-1 a mají inhibiční účinky na neurony AgRP. K potvrzení těchto interakcí výzkumníci provedli mapování okruhů pomocí channelrhodopsinu u geneticky modifikovaných myší, aby prokázali funkční synaptickou inhibici neurony TRHArc. Tyto výsledky byly dále validovány pomocí RNA fluorescenční in situ hybridizace k identifikaci klíčových molekulárních markerů těchto neuronů. Tento kombinovaný přístup poskytl bezprecedentní přesnost při mapování podtypů neuronů a jejich rolí.

Kromě toho byly provedeny funkční studie k testování role TRHArc neuronů v chování při krmení. Vědci také použili optogenetiku, která využívá světlo k řízení aktivity buněk, jako jsou neurony, k selektivní aktivaci neuronů TRHArc a měření jejich účinků na příjem potravy u hladovějících a volně krmených myší. Kromě toho zobrazování vápníku zkoumalo přímou aktivaci TRHArc neuronů liraglutidem.

A konečně, genetickým umlčením neuronů TRHArc vědci také zkoumali jejich zapojení do účinků liraglutidu na potlačení chuti k jídlu a snížení hmotnosti.

Výsledky

Výzkumníci pozorovali, že TRHArc neurony jsou důležitými mediátory účinků liraglutidu na potlačení chuti k jídlu. Tyto neurony přímo inhibují AgRP neurony v Arc, populaci, o které je známo, že kontroluje chování při krmení. Pomocí sledování na bázi vztekliny v kombinaci s jednobuněčnou transkriptomikou tým zjistil, že neurony TRHArc jsou kritickým aferentním podtypem neuronů AgRP. Vyznačují se expresí hormonu uvolňujícího tyreotropin a receptorů GLP-1.

Kromě toho optogenetická aktivace TRHArc neuronů vedla ke snížení příjmu potravy u hladovějících a nakrmených myší, což prokazuje jejich roli při potlačování příjmu potravy. Synaptické mapování také potvrdilo, že neurony TRHArc inhibují neurony AgRP prostřednictvím vstupů souvisejících s neurotransmiterem kyseliny gama-aminomáselné (GABA).

Funkční experimenty ukázaly, že neurony TRHArc nejen potlačují příjem potravy, ale také regulují tělesnou hmotnost během metabolických výzev, což zdůrazňuje jejich širší roli v energetické bilanci.

Zobrazování vápníku navíc odhalilo, že liraglutid přímo aktivuje neurony TRHArc a výrazně zvyšuje jejich aktivitu. Funkční experimenty také ukázaly, že umlčení neuronů TRHArc snížilo schopnost liraglutidu potlačovat chuť k jídlu a tělesnou hmotnost, což zdůrazňuje nezbytnost těchto neuronů pro plný terapeutický účinek léku.

Kromě toho vědci zjistili, že neurony TRHArc také regulují příjem potravy nezávisle na liraglutidu, což naznačuje jejich širší roli při kontrole chuti k jídlu.

Studie potvrdila, že neurony TRHArc ovlivňují příjem potravy především prostřednictvím rychlé inhibice zprostředkované neurotransmitery spíše než zpožděné peptidové signalizace, ve které jsou neurotransmitery aktivovány krátkými peptidovými řetězci. Toto rozlišení by mohlo upřesnit budoucí terapeutické strategie k potlačení hladu.

Dále bylo prokázáno, že aktivita TRHArc neuronů potlačuje hyperfagii nebo nenasytný hlad způsobený AgRP neurony, čímž poskytuje přímé mechanické spojení mezi těmito dvěma neuronovými populacemi při regulaci energetické rovnováhy.

Závěry

Celkově studie prokázala, že neurony TRHArc jsou kritickými mediátory potlačení chuti k jídlu a snížení hmotnosti vyvolané agonistou receptoru GLP-1. Bylo zjištěno, že přímou inhibicí AgRP neuronů podporujících hlad hrají tyto neurony zásadní roli při regulaci energetické rovnováhy.

Výsledky poskytují cenné poznatky o nervových okruzích, které jsou základem terapie obezity, a dláždí cestu pro vývoj přesnějších intervencí, které potenciálně minimalizují vedlejší účinky. Vědci se domnívají, že budoucí výzkum by mohl dále objasnit další cesty a mechanismy pro upřesnění a zlepšení strategií léčby obezity.

Zdroje: