Hjernens sultkontakt: TRH-neuroner er nøglen til behandling af fedme

Hjernens sultkontakt: TRH-neuroner er nøglen til behandling af fedme

Banebrydende opdagelse af TRH-neuronernes rolle i appetitundertrykkelse åbner nye muligheder for målrettede og effektive behandlinger mod fedme.

En undersøgelse for nylig offentliggjort i tidsskriftetNaturlig stofskifteudforsket de neurale mekanismer, hvorved glukagon-lignende peptid-1-receptoragonister (GLP-1) såsom liraglutid undertrykker appetitten og fremmer vægttab.

Ved at integrere molekylære kortlægningsteknikker identificerede forskere specifikke hypothalamus-neurale kredsløb og neuroner, der hæmmer sult-drivende agouti-relaterede peptid-neuroner (AgRP) og afslørede kritiske signalveje og yderligere terapeutiske mål for appetitregulering og fedmestyring.

baggrund

Forskerne fandt ud af, at TRHArc-neuroner regulerer fødeindtagelse gennem hurtig neurotransmitter-medieret hæmning, i modsætning til forsinket peptidsignalering, hvilket fremhæver deres hurtige effekt på appetitundertrykkelse.

Fedme er fortsat et af de største globale sundhedsproblemer med begrænsede effektive og bæredygtige behandlingsmuligheder. GLP-1-receptoragonister, der almindeligvis anvendes som lægemidler mod fedme, har vist kraftige appetitdæmpende virkninger, men deres nøjagtige neurale mekanismer er ikke godt forstået.

Eksisterende forskning tyder på, at den bueformede kerne (Arc) af hypothalamus er et kritisk center for appetitregulering og huser AgRP-neuronerne, som stærkt fremmer fødeadfærd. GLP-1-receptorer udtrykkes i forskellige hjerne- og perifere regioner, men der er bevis for, at Arc-lokaliserede GLP-1-receptorer spiller en kritisk og tydelig rolle i at mediere appetitundertrykkelse.

På trods af disse resultater forbliver de specifikke neuronale undertyper og kredsløb involveret i appetitundertrykkelse uklare, især dem, der hæmmer AgRP-neuroner. Avancerede molekylære værktøjer såsom enkeltcellet transkriptomik og virussporing giver muligheder for at kortlægge disse komplekse interaktioner. Desuden kan en bro over denne videnskløft fremme fedmeterapier ved at identificere mere præcise og effektive neurale mål og samtidig reducere bivirkninger.

Om studiet

I denne undersøgelse brugte et team af neurovidenskabsmænd en kombination af molekylær kortlægning og funktionelle neurovidenskabelige teknikker til at undersøge de neurale kredsløb, der ligger til grund for appetitundertrykkelse induceret af GLP-1-receptoragonister. De udviklede den innovative RAMPANT-metode (Rabies Afferent Mapping by Poly-A Nuclear Transcriptomics) til at identificere neuroner forbundet med AgRP-celler i hypothalamusbuen. Derudover mærkede og karakteriserede de de synaptiske input til AgRP-neuroner ved hjælp af adeno-associerede vira og rabiesbaseret sporing i AgRP-kontrollerede musemodeller.

Undersøgelsen fokuserede på tre hypothalamus-regioner - Arc, paraventrikulær hypothalamus (PVH) og dorsomedial hypothalamus (DMH). Forskerne isolerede kernerne fra disse områder til single-nucleus ribonukleinsyre (RNA) sekventering for at profilere transkriptomiske markører.

TRHArc-neuroner har vist sig at reducere hyperfagi (overdreven sult) selv i fravær af GLP-1-receptoragonister, hvilket tyder på deres potentiale som selvstændige mål til behandling af fedme.

Derudover identificerede undersøgelsen transkriptionelt forskellige neuronundertyper, herunder neuroner forbundet med thyrotropin-frigivende hormon (TRH) i Arc, kaldet TRHArc neuroner, som udtrykker GLP-1 receptorer og har hæmmende virkninger på AgRP neuroner. For at bekræfte disse interaktioner udførte forskerne kanalrhodopsin-assisteret kredsløbskortlægning i genetisk modificerede mus for at demonstrere funktionel synaptisk hæmning af TRHArc-neuroner. Disse resultater blev yderligere valideret ved hjælp af RNA-fluorescens in situ-hybridisering for at identificere molekylære nøglemarkører for disse neuroner. Denne kombinerede tilgang gav hidtil uset præcision i kortlægningen af ​​neuronundertyper og deres roller.

Derudover blev der udført funktionelle undersøgelser for at teste rollen som TRHArc-neuroner i fodringsadfærd. Forskerne brugte også optogenetik, som bruger lys til at kontrollere aktiviteten af ​​celler såsom neuroner, til selektivt at aktivere TRHArc-neuroner og måle deres effekt på fødeindtagelse i fastende og frifodrede mus. Derudover undersøgte calciumbilleddannelse den direkte aktivering af TRHArc-neuroner med liraglutid.

Endelig, ved genetisk at dæmpe TRHArc-neuroner, undersøgte forskerne også deres involvering i de appetit-undertrykkende og vægtreducerende virkninger af liraglutid.

Resultater

Forskerne observerede, at TRHArc-neuroner er vigtige formidlere af liraglutids appetitundertrykkende virkning. Disse neuroner hæmmer direkte AgRP-neuroner i Arc, en population, der er kendt for at kontrollere fodringsadfærd. Ved at bruge rabies-baseret sporing kombineret med enkeltcellet transkriptomik identificerede holdet, at TRHArc-neuroner er en kritisk afferent undertype af AgRP-neuroner. De er karakteriseret ved ekspression af thyrotropin-frigivende hormon og GLP-1-receptorer.

Desuden resulterede optogenetisk aktivering af TRHArc-neuroner i reduceret fødeindtagelse i fastende og fodrede mus, hvilket viser deres rolle i at undertrykke fødeindtagelse. Synaptisk kortlægning bekræftede også, at TRHArc-neuroner hæmmer AgRP-neuroner gennem input relateret til neurotransmitteren gamma-aminosmørsyre (GABA).

Funktionelle eksperimenter viste, at TRHArc-neuroner ikke kun undertrykker fødeindtagelse, men også regulerer kropsvægt under metaboliske udfordringer, hvilket fremhæver deres bredere rolle i energibalancen.

Derudover afslørede calcium-billeddannelse, at liraglutid direkte aktiverer TRHArc-neuroner og øger deres aktivitet betydeligt. Funktionelle eksperimenter viste også, at lyddæmpning af TRHArc-neuroner reducerede liraglutides evne til at undertrykke appetit og kropsvægt, hvilket understreger nødvendigheden af ​​disse neuroner for lægemidlets fulde terapeutiske virkning.

Derudover fandt forskerne, at TRHArc-neuroner også regulerer fødeindtagelse uafhængigt af liraglutid, hvilket tyder på deres bredere rolle i appetitkontrol.

Undersøgelsen bekræftede, at TRHArc-neuroner påvirker fødeindtagelse primært gennem hurtig neurotransmitter-medieret hæmning snarere end forsinket peptidsignalering, hvor neurotransmittere aktiveres af korte peptidkæder. Denne sondring kunne forfine fremtidige terapeutiske strategier for at undertrykke sult.

Desuden har aktiviteten af ​​TRHArc neuroner vist sig at undertrykke hyperfagi eller umættelig sult forårsaget af AgRP neuroner, hvilket giver en direkte mekanistisk forbindelse mellem disse to neuronale populationer til at regulere energibalancen.

Konklusioner

Samlet set viste undersøgelsen, at TRHArc-neuroner er kritiske mediatorer af GLP-1-receptoragonist-induceret appetitundertrykkelse og vægtreduktion. Ved direkte at hæmme sult-fremmende AgRP-neuroner blev disse neuroner fundet at spille en afgørende rolle i reguleringen af ​​energibalancen.

Resultaterne giver værdifuld indsigt i de neurale kredsløb, der ligger til grund for fedmebehandlinger og baner vejen for udviklingen af ​​mere præcise og potentielt bivirkningsminimerende interventioner. Forskerne mener, at fremtidig forskning kan yderligere belyse yderligere veje og mekanismer til at forfine og forbedre fedmebehandlingsstrategier.

Kilder: