Διακόπτης πείνας του εγκεφάλου: Οι νευρώνες TRH είναι το κλειδί για τη θεραπεία της παχυσαρκίας

Διακόπτης πείνας του εγκεφάλου: Οι νευρώνες TRH είναι το κλειδί για τη θεραπεία της παχυσαρκίας

Η πρωτοποριακή ανακάλυψη του ρόλου των νευρώνων TRH στην καταστολή της όρεξης ανοίγει νέες δυνατότητες για στοχευμένες και αποτελεσματικές θεραπείες κατά της παχυσαρκίας.

Μια μελέτη που δημοσιεύτηκε πρόσφατα στο περιοδικόΦυσικός μεταβολισμόςδιερεύνησε τους νευρικούς μηχανισμούς με τους οποίους οι αγωνιστές του υποδοχέα πεπτιδίου-1 τύπου γλυκαγόνης (GLP-1), όπως η λιραγλουτίδη, καταστέλλουν την όρεξη και προάγουν την απώλεια βάρους.

Με την ενσωμάτωση τεχνικών μοριακής χαρτογράφησης, οι ερευνητές εντόπισαν συγκεκριμένα υποθαλαμικά νευρικά κυκλώματα και νευρώνες που αναστέλλουν τους νευρώνες που σχετίζονται με το πεπτίδιο (AgRP) που οδηγεί στην πείνα, αποκαλύπτοντας κρίσιμες οδούς σηματοδότησης και πρόσθετους θεραπευτικούς στόχους για τη ρύθμιση της όρεξης και τη διαχείριση της παχυσαρκίας.

φόντο

Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι οι νευρώνες TRHArc ρυθμίζουν την πρόσληψη τροφής μέσω της ταχείας αναστολής που προκαλείται από νευροδιαβιβαστές, σε αντίθεση με την καθυστερημένη πεπτιδική σηματοδότηση, υπογραμμίζοντας την ταχεία επίδρασή τους στην καταστολή της όρεξης.

Η παχυσαρκία παραμένει ένα από τα μεγαλύτερα παγκόσμια προβλήματα υγείας με περιορισμένες αποτελεσματικές και βιώσιμες θεραπευτικές επιλογές. Οι αγωνιστές του υποδοχέα GLP-1, που χρησιμοποιούνται συνήθως ως φάρμακα κατά της παχυσαρκίας, έχουν δείξει ισχυρά αποτελέσματα καταστολής της όρεξης, αλλά οι ακριβείς νευρικοί μηχανισμοί τους δεν είναι καλά κατανοητοί.

Η υπάρχουσα έρευνα δείχνει ότι ο τοξοειδής πυρήνας (Arc) του υποθαλάμου είναι ένα κρίσιμο κέντρο για τη ρύθμιση της όρεξης και φιλοξενεί τους νευρώνες AgRP, οι οποίοι προάγουν έντονα τη συμπεριφορά σίτισης. Οι υποδοχείς GLP-1 εκφράζονται σε διάφορες περιοχές του εγκεφάλου και των περιφερικών περιοχών, αλλά υπάρχουν ενδείξεις ότι οι υποδοχείς GLP-1 εντοπισμένοι στο Arc διαδραματίζουν κρίσιμο και διακριτό ρόλο στη μεσολάβηση της καταστολής της όρεξης.

Παρά αυτά τα ευρήματα, οι συγκεκριμένοι νευρωνικοί υπότυποι και τα κυκλώματα που εμπλέκονται στην καταστολή της όρεξης παραμένουν ασαφή, ιδιαίτερα εκείνα που αναστέλλουν τους νευρώνες AgRP. Τα προηγμένα μοριακά εργαλεία, όπως η μονοκυτταρική μεταγραφική και η παρακολούθηση ιών, παρέχουν ευκαιρίες χαρτογράφησης αυτών των πολύπλοκων αλληλεπιδράσεων. Επιπλέον, η γεφύρωση αυτού του χάσματος γνώσης θα μπορούσε να προωθήσει τις θεραπείες της παχυσαρκίας εντοπίζοντας πιο ακριβείς και αποτελεσματικούς νευρικούς στόχους, μειώνοντας παράλληλα τις παρενέργειες.

Σχετικά με τη μελέτη

Στην παρούσα μελέτη, μια ομάδα νευροεπιστημόνων χρησιμοποίησε έναν συνδυασμό τεχνικών μοριακής χαρτογράφησης και λειτουργικής νευροεπιστήμης για να διερευνήσει τα νευρικά κυκλώματα που κρύβονται πίσω από την καταστολή της όρεξης που προκαλείται από αγωνιστές υποδοχέα GLP-1. Ανέπτυξαν την καινοτόμο μέθοδο RAMPANT (Rabies Afferent Mapping by Poly-A Nuclear Transcriptomics) για τον εντοπισμό νευρώνων που συνδέονται με κύτταρα AgRP στο τόξο του υποθαλάμου. Επιπλέον, επισήμαναν και χαρακτήρισαν τις συναπτικές εισόδους στους νευρώνες AgRP χρησιμοποιώντας αδενο-σχετιζόμενους ιούς και παρακολούθηση με βάση τη λύσσα σε μοντέλα ποντικιών ελεγχόμενα από AgRP.

Η μελέτη επικεντρώθηκε σε τρεις υποθαλαμικές περιοχές - τόξο, παρακοιλιακός υποθάλαμος (PVH) και ραχιαίος μεσαίος υποθάλαμος (DMH). Οι ερευνητές απομόνωσαν τους πυρήνες από αυτές τις περιοχές για αλληλουχία μονοπυρήνα ριβονουκλεϊκού οξέος (RNA) για να δημιουργήσουν προφίλ μεταγραφικών δεικτών.

Οι νευρώνες TRHArc έχει αποδειχθεί ότι μειώνουν την υπερφαγία (υπερβολική πείνα) ακόμη και απουσία αγωνιστών του υποδοχέα GLP-1, υποδηλώνοντας τη δυνατότητά τους ως αυτόνομους στόχους για τη θεραπεία της παχυσαρκίας.

Επιπλέον, η μελέτη εντόπισε μεταγραφικά διακριτούς υποτύπους νευρώνων, συμπεριλαμβανομένων των νευρώνων που σχετίζονται με την ορμόνη απελευθέρωσης θυρεοτροπίνης (TRH) στο Τόξο, που ονομάζονται νευρώνες TRHArc, οι οποίοι εκφράζουν υποδοχείς GLP-1 και έχουν ανασταλτικές επιδράσεις στους νευρώνες AgRP. Για να επιβεβαιώσουν αυτές τις αλληλεπιδράσεις, οι ερευνητές πραγματοποίησαν χαρτογράφηση κυκλώματος υποβοηθούμενη από κανάλι ροδοψίνης σε γενετικά τροποποιημένα ποντίκια για να αποδείξουν τη λειτουργική συναπτική αναστολή από τους νευρώνες TRHArc. Αυτά τα αποτελέσματα επικυρώθηκαν περαιτέρω χρησιμοποιώντας υβριδισμό in situ φθορισμού RNA για τον εντοπισμό βασικών μοριακών δεικτών αυτών των νευρώνων. Αυτή η συνδυασμένη προσέγγιση παρείχε άνευ προηγουμένου ακρίβεια στη χαρτογράφηση των υποτύπων των νευρώνων και των ρόλων τους.

Επιπλέον, πραγματοποιήθηκαν λειτουργικές μελέτες για να ελεγχθεί ο ρόλος των νευρώνων TRHArc στη συμπεριφορά σίτισης. Οι ερευνητές χρησιμοποίησαν επίσης την οπτογενετική, η οποία χρησιμοποιεί το φως για τον έλεγχο της δραστηριότητας κυττάρων όπως οι νευρώνες, για να ενεργοποιήσει επιλεκτικά τους νευρώνες TRHArc και να μετρήσει τις επιδράσεις τους στην πρόσληψη τροφής σε νηστικά και ελεύθερα ποντίκια. Επιπλέον, η απεικόνιση ασβεστίου εξέτασε την άμεση ενεργοποίηση των νευρώνων TRHArc από τη λιραγλουτίδη.

Τέλος, με τη γενετική σίγαση των νευρώνων TRHArc, οι ερευνητές εξέτασαν επίσης τη συμμετοχή τους στα αποτελέσματα της λιραγλουτίδης που καταστέλλουν την όρεξη και μειώνουν το βάρος.

Αποτελέσματα

Οι ερευνητές παρατήρησαν ότι οι νευρώνες TRHArc είναι σημαντικοί μεσολαβητές των επιδράσεων της λιραγλουτίδης που καταστέλλουν την όρεξη. Αυτοί οι νευρώνες αναστέλλουν άμεσα τους νευρώνες AgRP στο Arc, έναν πληθυσμό που είναι γνωστό ότι ελέγχει τη συμπεριφορά σίτισης. Χρησιμοποιώντας ιχνηλάτηση βασισμένη στη λύσσα σε συνδυασμό με μονοκυτταρική μεταγραφική, η ομάδα αναγνώρισε ότι οι νευρώνες TRHArc είναι ένας κρίσιμος προσαγωγός υποτύπος νευρώνων AgRP. Χαρακτηρίζονται από την έκφραση της ορμόνης απελευθέρωσης θυρεοτροπίνης και των υποδοχέων GLP-1.

Επιπλέον, η οπτογενετική ενεργοποίηση των νευρώνων TRHArc οδήγησε σε μειωμένη πρόσληψη τροφής σε ποντίκια που νηστεύτηκαν και ταΐστηκαν, αποδεικνύοντας τον ρόλο τους στην καταστολή της πρόσληψης τροφής. Η συναπτική χαρτογράφηση επιβεβαίωσε επίσης ότι οι νευρώνες TRHArc αναστέλλουν τους νευρώνες AgRP μέσω εισόδων που σχετίζονται με τον νευροδιαβιβαστή γάμμα-αμινοβουτυρικό οξύ (GABA).

Λειτουργικά πειράματα έδειξαν ότι οι νευρώνες TRHArc όχι μόνο καταστέλλουν την πρόσληψη τροφής αλλά και ρυθμίζουν το σωματικό βάρος κατά τη διάρκεια μεταβολικών προκλήσεων, υπογραμμίζοντας τον ευρύτερο ρόλο τους στην ενεργειακή ισορροπία.

Επιπλέον, η απεικόνιση ασβεστίου αποκάλυψε ότι η λιραγλουτίδη ενεργοποιεί άμεσα τους νευρώνες TRHArc και αυξάνει σημαντικά τη δραστηριότητά τους. Λειτουργικά πειράματα έδειξαν επίσης ότι η σίγαση των νευρώνων TRHArc μείωσε την ικανότητα της λιραγλουτίδης να καταστέλλει την όρεξη και το σωματικό βάρος, υπογραμμίζοντας την αναγκαιότητα αυτών των νευρώνων για το πλήρες θεραπευτικό αποτέλεσμα του φαρμάκου.

Επιπλέον, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι οι νευρώνες TRHArc ρυθμίζουν επίσης την πρόσληψη τροφής ανεξάρτητα από τη λιραγλουτίδη, υποδηλώνοντας τον ευρύτερο ρόλο τους στον έλεγχο της όρεξης.

Η μελέτη επιβεβαίωσε ότι οι νευρώνες TRHArc επηρεάζουν την πρόσληψη τροφής κυρίως μέσω της ταχείας αναστολής που προκαλείται από νευροδιαβιβαστές και όχι της καθυστερημένης πεπτιδικής σηματοδότησης, στην οποία οι νευροδιαβιβαστές ενεργοποιούνται από μικρές πεπτιδικές αλυσίδες. Αυτή η διάκριση θα μπορούσε να βελτιώσει τις μελλοντικές θεραπευτικές στρατηγικές για την καταστολή της πείνας.

Επιπλέον, η δραστηριότητα των νευρώνων TRHArc έχει αποδειχθεί ότι καταστέλλει την υπερφαγία ή την ακόρεστη πείνα που προκαλείται από τους νευρώνες AgRP, παρέχοντας έτσι μια άμεση μηχανιστική σύνδεση μεταξύ αυτών των δύο νευρωνικών πληθυσμών στη ρύθμιση της ενεργειακής ισορροπίας.

συμπεράσματα

Συνολικά, η μελέτη έδειξε ότι οι νευρώνες TRHArc είναι κρίσιμοι μεσολαβητές της επαγόμενης από τους αγωνιστές του υποδοχέα GLP-1 καταστολής της όρεξης και μείωσης βάρους. Αναστέλλοντας άμεσα τους νευρώνες AgRP που προάγουν την πείνα, αυτοί οι νευρώνες βρέθηκε ότι παίζουν κρίσιμο ρόλο στη ρύθμιση της ενεργειακής ισορροπίας.

Τα αποτελέσματα παρέχουν πολύτιμες γνώσεις για τα νευρωνικά κυκλώματα στα οποία βασίζονται οι θεραπείες παχυσαρκίας και ανοίγουν το δρόμο για την ανάπτυξη πιο ακριβών και δυνητικά ελαχιστοποιητικών παρενεργειών παρεμβάσεων. Οι ερευνητές πιστεύουν ότι η μελλοντική έρευνα θα μπορούσε να αποσαφηνίσει περαιτέρω πρόσθετες οδούς και μηχανισμούς για τη βελτίωση και τη βελτίωση των στρατηγικών θεραπείας της παχυσαρκίας.

Πηγές: