El interruptor del hambre del cerebro: las neuronas TRH son clave para tratar la obesidad

El interruptor del hambre del cerebro: las neuronas TRH son clave para tratar la obesidad

El descubrimiento innovador del papel de las neuronas TRH en la supresión del apetito abre nuevas posibilidades para terapias antiobesidad dirigidas y eficaces.

Un estudio publicado recientemente en la revistametabolismo naturalexploraron los mecanismos neuronales mediante los cuales los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1), como la liraglutida, suprimen el apetito y promueven la pérdida de peso.

Al integrar técnicas de mapeo molecular, los investigadores identificaron neuronas y circuitos neuronales hipotalámicos específicos que inhiben las neuronas del péptido relacionado con el agutí (AgRP) que impulsan el hambre, descubriendo vías de señalización críticas y objetivos terapéuticos adicionales para la regulación del apetito y el control de la obesidad.

fondo

Los investigadores descubrieron que las neuronas TRHArc regulan la ingesta de alimentos mediante una rápida inhibición mediada por neurotransmisores, a diferencia de la señalización peptídica retardada, destacando su rápido efecto sobre la supresión del apetito.

La obesidad sigue siendo uno de los mayores problemas de salud mundiales con opciones de tratamiento efectivas y sostenibles limitadas. Los agonistas del receptor GLP-1, comúnmente utilizados como fármacos contra la obesidad, han demostrado potentes efectos supresores del apetito, pero sus mecanismos neuronales exactos no se comprenden bien.

Las investigaciones existentes sugieren que el núcleo arqueado (Arco) del hipotálamo es un centro crítico para la regulación del apetito y alberga las neuronas AgRP, que promueven fuertemente el comportamiento alimentario. Los receptores de GLP-1 se expresan en varias regiones cerebrales y periféricas, pero hay evidencia de que los receptores de GLP-1 localizados en Arc desempeñan un papel fundamental y distinto en la mediación de la supresión del apetito.

A pesar de estos hallazgos, los subtipos neuronales y circuitos específicos implicados en la supresión del apetito siguen sin estar claros, en particular aquellos que inhiben las neuronas AgRP. Las herramientas moleculares avanzadas, como la transcriptómica unicelular y el seguimiento de virus, brindan oportunidades para mapear estas interacciones complejas. Además, cerrar esta brecha de conocimiento podría hacer avanzar las terapias contra la obesidad al identificar objetivos neuronales más precisos y efectivos y al mismo tiempo reducir los efectos secundarios.

Sobre el estudio

En el presente estudio, un equipo de neurocientíficos utilizó una combinación de mapeo molecular y técnicas de neurociencia funcional para investigar los circuitos neuronales que subyacen a la supresión del apetito inducida por los agonistas del receptor GLP-1. Desarrollaron el innovador método RAMPANT (Rabies Afferent Mapping by Poly-A Nuclear Transcriptomics) para identificar neuronas conectadas a células AgRP en el arco del hipotálamo. Además, etiquetaron y caracterizaron las entradas sinápticas a las neuronas AgRP utilizando virus adenoasociados y seguimiento basado en la rabia en modelos de ratón controlados con AgRP.

El estudio se centró en tres regiones hipotalámicas: el arco, el hipotálamo paraventricular (PVH) y el hipotálamo dorsomedial (DMH). Los investigadores aislaron los núcleos de estas áreas para secuenciar el ácido ribonucleico (ARN) de un solo núcleo para perfilar marcadores transcriptómicos.

Se ha demostrado que las neuronas TRHArc reducen la hiperfagia (hambre excesiva) incluso en ausencia de agonistas del receptor GLP-1, lo que sugiere su potencial como objetivos independientes para el tratamiento de la obesidad.

Además, el estudio identificó subtipos de neuronas transcripcionalmente distintos, incluidas las neuronas asociadas con la hormona liberadora de tirotropina (TRH) en el Arco, llamadas neuronas TRHArc, que expresan receptores de GLP-1 y tienen efectos inhibidores sobre las neuronas AgRP. Para confirmar estas interacciones, los investigadores realizaron un mapeo de circuitos asistido por canalrodopsina en ratones genéticamente modificados para demostrar la inhibición sináptica funcional por parte de las neuronas TRHArc. Estos resultados se validaron aún más mediante hibridación in situ con fluorescencia de ARN para identificar marcadores moleculares clave de estas neuronas. Este enfoque combinado proporcionó una precisión sin precedentes en el mapeo de los subtipos de neuronas y sus funciones.

Además, se realizaron estudios funcionales para probar el papel de las neuronas TRHArc en el comportamiento alimentario. Los investigadores también utilizaron la optogenética, que utiliza la luz para controlar la actividad de células como las neuronas, para activar selectivamente las neuronas TRHArc y medir sus efectos sobre la ingesta de alimentos en ratones en ayunas y en alimentación libre. Además, las imágenes de calcio examinaron la activación directa de las neuronas TRHArc por la liraglutida.

Finalmente, al silenciar genéticamente las neuronas TRHArc, los investigadores también examinaron su participación en los efectos supresores del apetito y reductores de peso de la liraglutida.

Resultados

Los investigadores observaron que las neuronas TRHArc son mediadores importantes de los efectos supresores del apetito de la liraglutida. Estas neuronas inhiben directamente las neuronas AgRP en Arc, una población conocida por controlar el comportamiento alimentario. Utilizando un rastreo basado en la rabia combinado con transcriptómica unicelular, el equipo identificó que las neuronas TRHArc son un subtipo aferente crítico de las neuronas AgRP. Se caracterizan por la expresión de la hormona liberadora de tirotropina y de receptores GLP-1.

Además, la activación optogenética de las neuronas TRHArc dio como resultado una reducción de la ingesta de alimentos en ratones en ayunas y alimentados, lo que demuestra su papel en la supresión de la ingesta de alimentos. El mapeo sináptico también confirmó que las neuronas TRHArc inhiben las neuronas AgRP a través de entradas relacionadas con el neurotransmisor ácido gamma-aminobutírico (GABA).

Los experimentos funcionales demostraron que las neuronas TRHArc no solo suprimen la ingesta de alimentos sino que también regulan el peso corporal durante los desafíos metabólicos, destacando su papel más amplio en el equilibrio energético.

Además, las imágenes de calcio revelaron que la liraglutida activa directamente las neuronas TRHArc y aumenta significativamente su actividad. Los experimentos funcionales también demostraron que silenciar las neuronas TRHArc reducía la capacidad de la liraglutida para suprimir el apetito y el peso corporal, lo que destaca la necesidad de estas neuronas para lograr el efecto terapéutico completo del fármaco.

Además, los investigadores descubrieron que las neuronas TRHArc también regulan la ingesta de alimentos independientemente de la liraglutida, lo que sugiere su papel más amplio en el control del apetito.

El estudio confirmó que las neuronas TRHArc influyen en la ingesta de alimentos principalmente a través de una inhibición rápida mediada por neurotransmisores en lugar de una señalización peptídica retardada, en la que los neurotransmisores se activan mediante cadenas peptídicas cortas. Esta distinción podría perfeccionar futuras estrategias terapéuticas para suprimir el hambre.

Además, se ha demostrado que la actividad de las neuronas TRHArc suprime la hiperfagia o el hambre insaciable causada por las neuronas AgRP, proporcionando así un vínculo mecanicista directo entre estas dos poblaciones neuronales en la regulación del equilibrio energético.

Conclusiones

En general, el estudio demostró que las neuronas TRHArc son mediadores críticos de la supresión del apetito y la reducción de peso inducida por el agonista del receptor GLP-1. Al inhibir directamente las neuronas AgRP que promueven el hambre, se descubrió que estas neuronas desempeñan un papel fundamental en la regulación del equilibrio energético.

Los resultados proporcionan información valiosa sobre los circuitos neuronales que subyacen a las terapias contra la obesidad y allanan el camino para el desarrollo de intervenciones más precisas y potencialmente minimizadoras de efectos secundarios. Los investigadores creen que investigaciones futuras podrían dilucidar aún más vías y mecanismos adicionales para refinar y mejorar las estrategias de tratamiento de la obesidad.

Fuentes: