Aju näljalüliti: TRH neuronid on ülekaalulisuse ravimisel võtmetähtsusega

Aju näljalüliti: TRH neuronid on ülekaalulisuse ravimisel võtmetähtsusega

Murranguline avastus TRH neuronite rollist söögiisu pärssimisel avab uued võimalused sihipäraseks ja tõhusaks rasvumisvastaseks raviks.

Hiljuti ajakirjas avaldatud uuringLoomulik ainevahetusuuris närvimehhanisme, mille abil glükagoonilaadsed peptiid-1 retseptori agonistid (GLP-1), nagu liraglutiid, pärsivad söögiisu ja soodustavad kehakaalu langust.

Molekulaarse kaardistamise tehnikate integreerimisega tuvastasid teadlased spetsiifilised hüpotalamuse närviahelad ja neuronid, mis inhibeerivad nälga ajavaid agouti-seotud peptiidi (AgRP) neuroneid, avastades kriitilised signaalirajad ja täiendavad terapeutilised sihtmärgid söögiisu reguleerimiseks ja rasvumise juhtimiseks.

taustal

Teadlased leidsid, et TRHArc neuronid reguleerivad toidutarbimist kiire neurotransmitterite vahendatud inhibeerimise kaudu, mitte peptiidse signaali hilinemisega, rõhutades nende kiiret mõju söögiisu pärssimisele.

Rasvumine on endiselt üks suurimaid ülemaailmseid terviseprobleeme, mille tõhusad ja jätkusuutlikud ravivõimalused on piiratud. GLP-1 retseptori agonistid, mida tavaliselt kasutatakse rasvumisvastaste ravimitena, on näidanud tugevat söögiisu pärssivat toimet, kuid nende täpsed närvimehhanismid pole hästi teada.

Olemasolevad uuringud näitavad, et hüpotalamuse kaarekujuline tuum (Arc) on söögiisu reguleerimise kriitiline keskus ja selles asuvad AgRP neuronid, mis soodustavad tugevalt toitumiskäitumist. GLP-1 retseptoreid ekspresseeritakse erinevates aju- ja perifeersetes piirkondades, kuid on tõendeid selle kohta, et kaarlokaliseeritud GLP-1 retseptorid mängivad söögiisu pärssimise vahendamisel kriitilist ja selget rolli.

Vaatamata nendele leidudele jäävad söögiisu pärssimisega seotud spetsiifilised neuronite alatüübid ja ahelad ebaselgeks, eriti need, mis inhibeerivad AgRP neuroneid. Täiustatud molekulaarsed tööriistad, nagu üherakuline transkriptoomika ja viiruse jälgimine, pakuvad võimalusi nende keerukate interaktsioonide kaardistamiseks. Lisaks võib selle teadmiste lünga ületamine edendada rasvumise ravimeetodeid, tuvastades täpsemad ja tõhusamad neuraalsed sihtmärgid, vähendades samal ajal kõrvaltoimeid.

Uuringu kohta

Käesolevas uuringus kasutas neuroteadlaste meeskond molekulaarse kaardistamise ja funktsionaalsete neuroteaduse tehnikate kombinatsiooni, et uurida GLP-1 retseptori agonistide poolt indutseeritud söögiisu pärssimise aluseks olevaid närviahelaid. Nad töötasid välja uuendusliku RAMPANT (Rabies Afferent Mapping by Poly-A Nuclear Transcriptomics) meetodi, et tuvastada hüpotalamuse kaare AgRP rakkudega seotud neuroneid. Lisaks märgistasid ja iseloomustasid nad AgRP neuronite sünaptilisi sisendeid, kasutades adeno-seotud viiruseid ja marutaudipõhist jälgimist AgRP-ga juhitud hiiremudelites.

Uuring keskendus kolmele hüpotalamuse piirkonnale – kaar, paraventrikulaarne hüpotalamus (PVH) ja dorsomediaalne hüpotalamus (DMH). Teadlased eraldasid nendest piirkondadest tuumad ühetuumalise ribonukleiinhappe (RNA) sekveneerimiseks profiili transkriptoomiliste markeriteni.

On näidatud, et TRHArc neuronid vähendavad hüperfaagiat (liigset nälga) isegi GLP-1 retseptori agonistide puudumisel, mis viitab nende potentsiaalile olla rasvumise ravis eraldiseisvate sihtmärkidena.

Lisaks tuvastati uuringus transkriptsiooniliselt erinevad neuronite alatüübid, sealhulgas kaare türeotropiini vabastava hormooniga (TRH) seotud neuronid, mida nimetatakse TRHArc neuroniteks, mis ekspresseerivad GLP-1 retseptoreid ja millel on AgRP neuronitele pärssiv toime. Nende koostoimete kinnitamiseks viisid teadlased geneetiliselt muundatud hiirtel läbi kanalrodopsiini abil ahela kaardistamise, et näidata TRHArc neuronite funktsionaalset sünaptilist inhibeerimist. Neid tulemusi kinnitati täiendavalt RNA fluorestsentsi in situ hübridisatsiooni abil, et tuvastada nende neuronite peamised molekulaarsed markerid. See kombineeritud lähenemisviis andis neuronite alatüüpide ja nende rollide kaardistamisel enneolematu täpsuse.

Lisaks viidi läbi funktsionaalsed uuringud, et testida TRHArc neuronite rolli toitumiskäitumises. Teadlased kasutasid ka optogeneetikat, mis kasutab valgust rakkude, näiteks neuronite aktiivsuse kontrollimiseks, et selektiivselt aktiveerida TRHArc neuroneid ja mõõta nende mõju toidutarbimisele tühja kõhuga ja vabalt toidetud hiirtel. Lisaks uuriti kaltsiumipildis TRHArc neuronite otsest aktiveerimist liraglutiidi poolt.

Lõpuks, TRHArc neuronite geneetilise vaigistamise kaudu uurisid teadlased ka nende osalust liraglutiidi söögiisu vähendavas ja kehakaalu langetavas toimes.

Tulemused

Teadlased täheldasid, et TRHArc neuronid on olulised liraglutiidi söögiisu vähendava toime vahendajad. Need neuronid inhibeerivad otseselt AgRP neuroneid kaares, populatsioonis, mis teadaolevalt kontrollib toitumiskäitumist. Kasutades marutaudipõhist jälgimist koos üherakulise transkriptoomikaga, tuvastas meeskond, et TRHArc neuronid on AgRP neuronite kriitiline aferentne alatüüp. Neid iseloomustab türeotropiini vabastava hormooni ja GLP-1 retseptorite ekspressioon.

Lisaks vähendas TRHArc neuronite optogeneetiline aktiveerimine tühja kõhuga ja toidetud hiirte toidutarbimist, näidates nende rolli toidutarbimise pärssimisel. Sünaptiline kaardistamine kinnitas ka, et TRHArc neuronid inhibeerivad AgRP neuroneid neurotransmitteri gamma-aminovõihappega (GABA) seotud sisendite kaudu.

Funktsionaalsed katsed näitasid, et TRHArc neuronid mitte ainult ei pärsi toidutarbimist, vaid reguleerivad ka kehakaalu metaboolsete väljakutsete ajal, rõhutades nende laiemat rolli energia tasakaalus.

Lisaks selgus kaltsiumi kuvamisel, et liraglutiid aktiveerib otseselt TRHArc neuroneid ja suurendab oluliselt nende aktiivsust. Funktsionaalsed katsed näitasid ka, et TRHArc neuronite vaigistamine vähendas liraglutiidi võimet pärssida söögiisu ja kehakaalu, rõhutades nende neuronite vajadust ravimi täieliku terapeutilise toime saavutamiseks.

Lisaks leidsid teadlased, et TRHArc neuronid reguleerivad ka toidutarbimist liraglutiidist sõltumatult, mis viitab nende laiemale rollile söögiisu kontrollimisel.

Uuring kinnitas, et TRHArc neuronid mõjutavad toidutarbimist peamiselt kiire neurotransmitterite poolt vahendatud inhibeerimise, mitte peptiidide hilinenud signaaliülekande kaudu, kus neurotransmitterid aktiveeritakse lühikeste peptiidahelatega. See eristus võib täpsustada tulevasi ravistrateegiaid nälja mahasurumiseks.

Lisaks on näidatud, et TRHArc neuronite aktiivsus pärsib AgRP neuronite põhjustatud hüperfaagiat või rahuldamatut nälga, pakkudes seega otsest mehhaanilist seost nende kahe neuronipopulatsiooni vahel energiatasakaalu reguleerimisel.

Järeldused

Üldiselt näitas uuring, et TRHArc neuronid on GLP-1 retseptori agonistide poolt indutseeritud söögiisu pärssimise ja kehakaalu languse kriitilised vahendajad. Inhibeerides otseselt nälga soodustavaid AgRP neuroneid, leiti, et need neuronid mängivad olulist rolli energiatasakaalu reguleerimisel.

Tulemused annavad väärtuslikku teavet rasvumise ravi aluseks olevate närviahelate kohta ja sillutavad teed täpsemate ja potentsiaalselt kõrvalmõjusid minimeerivate sekkumiste väljatöötamiseks. Teadlased usuvad, et tulevased uuringud võiksid veelgi selgitada täiendavaid teid ja mehhanisme rasvumise ravistrateegiate täpsustamiseks ja parandamiseks.

Allikad: