Aivojen nälkäkytkin: TRH-neuronit ovat avainasemassa liikalihavuuden hoidossa

Aivojen nälkäkytkin: TRH-neuronit ovat avainasemassa liikalihavuuden hoidossa

Uraauurtava löytö TRH-neuronien roolista ruokahalun vähentämisessä avaa uusia mahdollisuuksia kohdistetuille ja tehokkaille liikalihavuuden vastaisille hoidoille.

Hiljattain lehdessä julkaistu tutkimusLuonnollinen aineenvaihduntatutki hermomekanismeja, joilla glukagonin kaltaiset peptidi-1-reseptoriagonistit (GLP-1), kuten liraglutidi, vähentävät ruokahalua ja edistävät painonpudotusta.

Integroimalla molekyylikartoitustekniikoita tutkijat tunnistivat spesifisiä hypotalamuksen hermopiirejä ja hermosoluja, jotka estävät nälkää aiheuttavia agoutiin liittyviä peptidejä (AgRP), paljastaen kriittisiä signalointireittejä ja muita terapeuttisia kohteita ruokahalun säätelyyn ja liikalihavuuden hallintaan.

tausta

Tutkijat havaitsivat, että TRHArc-neuronit säätelevät ruuan saantia nopealla välittäjäainevälitteisellä estolla, toisin kuin viivästyneellä peptidisignaalilla, korostaen niiden nopeaa vaikutusta ruokahalun tukahduttamiseen.

Liikalihavuus on edelleen yksi suurimmista maailmanlaajuisista terveysongelmista, jonka tehokkaita ja kestäviä hoitovaihtoehtoja on rajoitetusti. GLP-1-reseptoriagonisteilla, joita käytetään yleisesti liikalihavuuden lääkkeinä, on ollut voimakkaita ruokahalua hillitseviä vaikutuksia, mutta niiden tarkkoja hermomekanismeja ei tunneta hyvin.

Nykyiset tutkimukset viittaavat siihen, että hypotalamuksen kaareva ydin (Arc) on ruokahalun säätelyn kriittinen keskus, ja siinä on AgRP-hermosoluja, jotka edistävät voimakkaasti ruokintakäyttäytymistä. GLP-1-reseptoreita ekspressoidaan useilla aivojen ja ääreisalueilla, mutta on näyttöä siitä, että kaarella lokalisoiduilla GLP-1-reseptoreilla on kriittinen ja selkeä rooli ruokahalun suppression välittämisessä.

Näistä löydöistä huolimatta ruokahalun suppressioon liittyvät erityiset hermosolujen alatyypit ja piirit ovat edelleen epäselviä, erityisesti ne, jotka estävät AgRP-hermosoluja. Kehittyneet molekyylityökalut, kuten yksisoluinen transkriptomiikka ja virusten seuranta, tarjoavat mahdollisuuksia kartoittaa näitä monimutkaisia ​​vuorovaikutuksia. Lisäksi tämän tiedon kuilun kurominen voisi edistää liikalihavuuden hoitoja tunnistamalla tarkempia ja tehokkaampia hermokohteita ja vähentämällä sivuvaikutuksia.

Tietoja tutkimuksesta

Tässä tutkimuksessa neurotieteilijöiden ryhmä käytti molekyylikartoituksen ja funktionaalisten neurotieteen tekniikoiden yhdistelmää tutkiakseen hermopiirejä, jotka ovat GLP-1-reseptoriagonistien aiheuttaman ruokahalun suppression taustalla. He kehittivät innovatiivisen RAMPANT-menetelmän (Rabies Afferent Mapping by Poly-A Nuclear Transcriptomics) tunnistamaan AgRP-soluihin liittyvät neuronit hypotalamuksen kaaressa. Lisäksi he leimasivat ja karakterisoivat synaptisia syötteitä AgRP-hermosoluihin käyttämällä adeno-assosioituneita viruksia ja rabies-pohjaista seurantaa AgRP-ohjatuissa hiirimalleissa.

Tutkimus keskittyi kolmeen hypotalamuksen alueeseen – kaariin, paraventrikulaariseen hypotalamukseen (PVH) ja dorsomediaaliseen hypotalamukseen (DMH). Tutkijat eristivät ytimet näiltä alueilta yhden ytimen ribonukleiinihapon (RNA) sekvensointia varten transkriptomisten merkkien profiilia varten.

TRHArc-neuronien on osoitettu vähentävän hyperfagiaa (liiallista näläntunnetta) jopa ilman GLP-1-reseptoriagonisteja, mikä viittaa niiden potentiaaliin erillisinä kohteina liikalihavuuden hoidossa.

Lisäksi tutkimuksessa tunnistettiin transkriptionaalisesti erilaisia ​​hermosolujen alatyyppejä, mukaan lukien tyrotropiinia vapauttavaan hormoniin (TRH) liittyvät neuronit, joita kutsutaan TRHArc-hermosoluiksi, jotka ilmentävät GLP-1-reseptoreita ja joilla on estäviä vaikutuksia AgRP-hermosoluihin. Näiden vuorovaikutusten vahvistamiseksi tutkijat suorittivat kanavarodopsiini-avusteisen piirikartoituksen geneettisesti muunnetuissa hiirissä osoittaakseen TRHArc-neuronien toiminnallisen synaptisen eston. Nämä tulokset validoitiin edelleen käyttämällä RNA-fluoresenssia in situ -hybridisaatiota näiden hermosolujen tärkeimpien molekyylimarkkerien tunnistamiseksi. Tämä yhdistetty lähestymistapa tarjosi ennennäkemättömän tarkkuuden neuronien alatyyppien ja niiden roolien kartoittamisessa.

Lisäksi suoritettiin toiminnallisia tutkimuksia, joissa testattiin TRHArc-hermosolujen roolia ruokintakäyttäytymisessä. Tutkijat käyttivät myös optogenetiikkaa, joka käyttää valoa ohjaamaan solujen, kuten hermosolujen, toimintaa, aktivoimaan selektiivisesti TRHArc-hermosoluja ja mittaamaan niiden vaikutuksia ravinnon saantiin paastotuilla ja vapaasti ruokituilla hiirillä. Lisäksi kalsiumkuvauksessa tutkittiin TRHArc-hermosolujen suoraa aktivaatiota liraglutidilla.

Lopuksi, vaimentamalla geneettisesti TRHArc-hermosoluja, tutkijat tutkivat myös niiden osallistumista liraglutidin ruokahalua hillitseviin ja painoa alentaviin vaikutuksiin.

Tulokset

Tutkijat havaitsivat, että TRHArc-neuronit ovat tärkeitä välittäjiä liraglutidin ruokahalua hillitseville vaikutuksille. Nämä neuronit estävät suoraan AgRP-hermosoluja kaaressa, populaatiossa, jonka tiedetään säätelevän ruokintakäyttäytymistä. Käyttäen raivotautiin perustuvaa jäljitystä yhdistettynä yksisoluisen transkriptomiikan kanssa työryhmä havaitsi, että TRHArc-hermosolut ovat AgRP-neuronien kriittinen afferenttialatyyppi. Niille on ominaista tyrotropiinia vapauttavan hormonin ja GLP-1-reseptorien ilmentyminen.

Lisäksi TRHArc-neuronien optogeneettinen aktivaatio johti vähentyneeseen ruoan saantiin paastotuilla ja ruokituilla hiirillä, mikä osoittaa niiden roolin ruoan saannin tukahduttamisessa. Synaptinen kartoitus vahvisti myös, että TRHArc-hermosolut inhiboivat AgRP-hermosoluja välittäjäaineen gamma-aminovoihappoon (GABA) liittyvien syötteiden kautta.

Toiminnalliset kokeet osoittivat, että TRHArc-neuronit eivät vain tukahduta ruoan saantia, vaan myös säätelevät kehon painoa aineenvaihduntahaasteiden aikana, mikä korostaa niiden laajempaa roolia energiatasapainossa.

Lisäksi kalsiumkuvaus paljasti, että liraglutidi aktivoi suoraan TRHArc-hermosoluja ja lisää merkittävästi niiden aktiivisuutta. Toiminnalliset kokeet osoittivat myös, että TRHArc-hermosolujen vaimentaminen heikensi liraglutidin kykyä tukahduttaa ruokahalua ja kehon painoa, mikä korosti näiden hermosolujen tarpeellisuutta lääkkeen täyden terapeuttisen vaikutuksen saavuttamiseksi.

Lisäksi tutkijat havaitsivat, että TRHArc-neuronit säätelevät myös ruoan saantia liraglutidista riippumatta, mikä viittaa niiden laajempaan rooliin ruokahalun hallinnassa.

Tutkimus vahvisti, että TRHArc-hermosolut vaikuttavat ruoan saantiin ensisijaisesti nopean välittäjäainevälitteisen eston kautta pikemminkin kuin viivästyneen peptidisignaloinnin kautta, jossa välittäjäaineet aktivoituvat lyhyiden peptidiketjujen avulla. Tämä ero voisi jalostaa tulevia terapeuttisia strategioita nälän tukahduttamiseksi.

Lisäksi TRHArc-neuronien toiminnan on osoitettu tukahduttavan AgRP-neuronien aiheuttamaa hyperfagiaa tai kyltymätöntä näläntunnetta, mikä tarjoaa suoran mekaanisen yhteyden näiden kahden hermosolupopulaation välille energiatasapainon säätelyssä.

Johtopäätökset

Kaiken kaikkiaan tutkimus osoitti, että TRHArc-neuronit ovat tärkeitä välittäjiä GLP-1-reseptoriagonistien aiheuttamassa ruokahalun suppressiossa ja painonpudotuksessa. Estämällä suoraan nälkää edistäviä AgRP-hermosoluja, näillä hermosoluilla havaittiin olevan kriittinen rooli energiatasapainon säätelyssä.

Tulokset tarjoavat arvokkaita näkemyksiä liikalihavuuden hoitojen taustalla olevista hermopiireistä ja tasoittavat tietä tarkempien ja mahdollisesti sivuvaikutuksia minimoivien interventioiden kehittämiselle. Tutkijat uskovat, että tuleva tutkimus voisi edelleen selvittää muita reittejä ja mekanismeja liikalihavuuden hoitostrategioiden tarkentamiseksi ja parantamiseksi.

Lähteet: