L'interrupteur de faim du cerveau : les neurones TRH sont essentiels au traitement de l'obésité

L'interrupteur de faim du cerveau : les neurones TRH sont essentiels au traitement de l'obésité

La découverte révolutionnaire du rôle des neurones TRH dans la suppression de l’appétit ouvre de nouvelles possibilités pour des thérapies anti-obésité ciblées et efficaces.

Une étude récemment publiée dans la revueMétabolisme naturela exploré les mécanismes neuronaux par lesquels les agonistes des récepteurs du peptide-1 de type glucagon (GLP-1), tels que le liraglutide, suppriment l'appétit et favorisent la perte de poids.

En intégrant des techniques de cartographie moléculaire, les chercheurs ont identifié des circuits neuronaux hypothalamiques spécifiques et des neurones qui inhibent les neurones du peptide lié à l'agouti (AgRP) qui stimulent la faim, découvrant ainsi des voies de signalisation critiques et des cibles thérapeutiques supplémentaires pour la régulation de l'appétit et la gestion de l'obésité.

arrière-plan

Les chercheurs ont découvert que les neurones TRHAc régulent la prise alimentaire par une inhibition rapide médiée par les neurotransmetteurs, par opposition à une signalisation peptidique retardée, soulignant leur effet rapide sur la suppression de l'appétit.

L'obésité reste l'un des plus grands problèmes de santé mondiaux avec des options de traitement efficaces et durables limitées. Les agonistes des récepteurs GLP-1, couramment utilisés comme médicaments anti-obésité, ont montré de puissants effets coupe-faim, mais leurs mécanismes neuronaux exacts ne sont pas bien compris.

Les recherches existantes suggèrent que le noyau arqué (Arc) de l'hypothalamus est un centre essentiel pour la régulation de l'appétit et abrite les neurones AgRP, qui favorisent fortement le comportement alimentaire. Les récepteurs GLP-1 sont exprimés dans diverses régions cérébrales et périphériques, mais il existe des preuves que les récepteurs GLP-1 localisés dans l'Arc jouent un rôle essentiel et distinct dans la médiation de la suppression de l'appétit.

Malgré ces découvertes, les sous-types et circuits neuronaux spécifiques impliqués dans la suppression de l’appétit restent flous, en particulier ceux qui inhibent les neurones AgRP. Des outils moléculaires avancés tels que la transcriptomique unicellulaire et le suivi des virus offrent la possibilité de cartographier ces interactions complexes. De plus, combler ce manque de connaissances pourrait faire progresser les thérapies contre l’obésité en identifiant des cibles neuronales plus précises et plus efficaces tout en réduisant les effets secondaires.

À propos de l'étude

Dans la présente étude, une équipe de neuroscientifiques a utilisé une combinaison de techniques de cartographie moléculaire et de neurosciences fonctionnelles pour étudier les circuits neuronaux sous-jacents à la suppression de l’appétit induite par les agonistes des récepteurs GLP-1. Ils ont développé la méthode innovante RAMPANT (Rabies Afferent Mapping by Poly-A Nuclear Transcriptomics) pour identifier les neurones connectés aux cellules AgRP dans la voûte de l'hypothalamus. De plus, ils ont étiqueté et caractérisé les entrées synaptiques des neurones AgRP à l’aide de virus adéno-associés et d’un suivi basé sur la rage dans des modèles de souris contrôlés par AgRP.

L’étude s’est concentrée sur trois régions hypothalamiques : l’Arc, l’hypothalamus paraventriculaire (PVH) et l’hypothalamus dorsomédial (DMH). Les chercheurs ont isolé les noyaux de ces zones pour le séquençage de l’acide ribonucléique (ARN) mononucléaire afin de profiler les marqueurs transcriptomiques.

Il a été démontré que les neurones TRHAc réduisent l'hyperphagie (faim excessive) même en l'absence d'agonistes des récepteurs GLP-1, ce qui suggère leur potentiel en tant que cibles autonomes pour le traitement de l'obésité.

En outre, l’étude a identifié des sous-types de neurones distincts sur le plan transcriptionnel, y compris les neurones associés à la thyrolibérine (TRH) dans l’Arc, appelés neurones TRHArc, qui expriment les récepteurs GLP-1 et ont des effets inhibiteurs sur les neurones AgRP. Pour confirmer ces interactions, les chercheurs ont réalisé une cartographie des circuits assistée par la canalrhodopsine chez des souris génétiquement modifiées afin de démontrer l'inhibition synaptique fonctionnelle par les neurones TRHAc. Ces résultats ont ensuite été validés par hybridation in situ par fluorescence d’ARN pour identifier les marqueurs moléculaires clés de ces neurones. Cette approche combinée a fourni une précision sans précédent dans la cartographie des sous-types de neurones et de leurs rôles.

De plus, des études fonctionnelles ont été réalisées pour tester le rôle des neurones TRHAc dans le comportement alimentaire. Les chercheurs ont également utilisé l’optogénétique, qui utilise la lumière pour contrôler l’activité de cellules telles que les neurones, pour activer sélectivement les neurones TRHArc et mesurer leurs effets sur la prise alimentaire chez des souris à jeun et nourries librement. De plus, l’imagerie calcique a examiné l’activation directe des neurones TRHArc par le liraglutide.

Enfin, en faisant taire génétiquement les neurones TRHArc, les chercheurs ont également examiné leur implication dans les effets de suppression de l’appétit et de réduction de poids du liraglutide.

Résultats

Les chercheurs ont observé que les neurones TRHAc sont d’importants médiateurs des effets coupe-faim du liraglutide. Ces neurones inhibent directement les neurones AgRP de l'Arc, une population connue pour contrôler le comportement alimentaire. En utilisant le traçage basé sur la rage combiné à la transcriptomique unicellulaire, l’équipe a identifié que les neurones TRHAc sont un sous-type afférent critique des neurones AgRP. Ils sont caractérisés par l’expression de la thyrolibérine et des récepteurs GLP-1.

De plus, l’activation optogénétique des neurones TRHArc a entraîné une réduction de la consommation alimentaire chez les souris à jeun et nourries, démontrant leur rôle dans la suppression de la prise alimentaire. La cartographie synaptique a également confirmé que les neurones TRHAc inhibent les neurones AgRP via des entrées liées au neurotransmetteur acide gamma-aminobutyrique (GABA).

Des expériences fonctionnelles ont montré que les neurones TRHArc suppriment non seulement la prise alimentaire, mais régulent également le poids corporel lors de défis métaboliques, soulignant ainsi leur rôle plus large dans l'équilibre énergétique.

De plus, l’imagerie calcique a révélé que le liraglutide active directement les neurones TRHAc et augmente significativement leur activité. Des expériences fonctionnelles ont également montré que le fait de faire taire les neurones TRHArc réduisait la capacité du liraglutide à supprimer l'appétit et le poids corporel, soulignant la nécessité de ces neurones pour le plein effet thérapeutique du médicament.

De plus, les chercheurs ont découvert que les neurones TRHAc régulent également la prise alimentaire indépendamment du liraglutide, ce qui suggère leur rôle plus large dans le contrôle de l’appétit.

L’étude a confirmé que les neurones TRHAc influencent la prise alimentaire principalement par une inhibition rapide médiée par les neurotransmetteurs plutôt que par une signalisation peptidique retardée, dans laquelle les neurotransmetteurs sont activés par de courtes chaînes peptidiques. Cette distinction pourrait affiner les futures stratégies thérapeutiques pour supprimer la faim.

De plus, il a été démontré que l’activité des neurones TRHAc supprime l’hyperphagie ou la faim insatiable provoquée par les neurones AgRP, fournissant ainsi un lien mécanistique direct entre ces deux populations neuronales dans la régulation de l’équilibre énergétique.

Conclusions

Dans l’ensemble, l’étude a démontré que les neurones TRHAc sont des médiateurs essentiels de la suppression de l’appétit et de la réduction de poids induite par l’agoniste des récepteurs GLP-1. En inhibant directement les neurones AgRP favorisant la faim, ces neurones jouent un rôle essentiel dans la régulation de l’équilibre énergétique.

Les résultats fournissent des informations précieuses sur les circuits neuronaux qui sous-tendent les thérapies contre l’obésité et ouvrent la voie au développement d’interventions plus précises et potentiellement minimisant les effets secondaires. Les chercheurs pensent que les recherches futures pourraient élucider davantage de voies et de mécanismes supplémentaires pour affiner et améliorer les stratégies de traitement de l'obésité.

Sources :