Prekidač gladi u mozgu: TRH neuroni ključni su za liječenje pretilosti

Prekidač gladi u mozgu: TRH neuroni ključni su za liječenje pretilosti

Revolucionarno otkriće uloge TRH neurona u suzbijanju apetita otvara nove mogućnosti za ciljane i učinkovite terapije protiv pretilosti.

Studija nedavno objavljena u časopisuPrirodni metabolizamistraživali su neuralne mehanizme pomoću kojih agonisti receptora glukagonu nalik peptidu-1 (GLP-1), poput liraglutida, potiskuju apetit i potiču gubitak težine.

Integracijom tehnika molekularnog mapiranja, istraživači su identificirali specifične neuronske krugove hipotalamusa i neurone koji inhibiraju neurone peptida povezane s agoutijem (AgRP) koji potiču glad, otkrivajući kritične signalne putove i dodatne terapijske ciljeve za regulaciju apetita i kontrolu pretilosti.

pozadina

Istraživači su otkrili da TRHArc neuroni reguliraju unos hrane brzom inhibicijom posredovanom neurotransmiterima, za razliku od odgođene peptidne signalizacije, naglašavajući njihov brz učinak na suzbijanje apetita.

Pretilost ostaje jedan od najvećih globalnih zdravstvenih problema s ograničenim učinkovitim i održivim mogućnostima liječenja. Agonisti GLP-1 receptora, koji se obično koriste kao lijekovi protiv pretilosti, pokazali su snažne učinke na suzbijanje apetita, ali njihovi točni neuralni mehanizmi nisu dobro shvaćeni.

Postojeća istraživanja sugeriraju da je lučna jezgra (Arc) hipotalamusa kritično središte za regulaciju apetita i u njoj se nalaze AgRP neuroni, koji snažno potiču ponašanje pri hranjenju. GLP-1 receptori se eksprimiraju u raznim moždanim i perifernim regijama, ali postoje dokazi da GLP-1 receptori lokalizirani na Arc-u imaju ključnu i posebnu ulogu u posredovanju u suzbijanju apetita.

Unatoč ovim nalazima, specifični neuronski podtipovi i sklopovi uključeni u supresiju apetita ostaju nejasni, osobito oni koji inhibiraju AgRP neurone. Napredni molekularni alati kao što su jednostanična transkriptomija i praćenje virusa pružaju mogućnosti mapiranja ovih složenih interakcija. Nadalje, premošćivanje ovog jaza u znanju moglo bi unaprijediti terapije pretilosti identificiranjem preciznijih i učinkovitijih neuronskih ciljeva uz smanjenje nuspojava.

O studiju

U ovoj studiji tim neuroznanstvenika upotrijebio je kombinaciju molekularnog mapiranja i funkcionalnih neuroznanstvenih tehnika kako bi istražio neuralne sklopove koji leže u osnovi supresije apetita izazvane agonistima GLP-1 receptora. Razvili su inovativnu metodu RAMPANT (Rabies Afferent Mapping by Poly-A Nuclear Transcriptomics) za identifikaciju neurona povezanih s AgRP stanicama u luku hipotalamusa. Osim toga, označili su i karakterizirali sinaptičke ulaze u AgRP neurone koristeći adeno-povezane viruse i praćenje temeljeno na bjesnoći u AgRP-kontroliranim mišjim modelima.

Studija se fokusirala na tri hipotalamičke regije – Arc, paraventrikularni hipotalamus (PVH) i dorsomedijalni hipotalamus (DMH). Istraživači su izolirali jezgre iz tih područja za sekvenciranje jednojezgrene ribonukleinske kiseline (RNA) za profiliranje transkriptomskih markera.

Pokazalo se da neuroni TRHArc smanjuju hiperfagiju (pretjeranu glad) čak i u odsutnosti agonista GLP-1 receptora, što ukazuje na njihov potencijal kao samostalne mete za liječenje pretilosti.

Osim toga, studija je identificirala transkripcijski različite podtipove neurona, uključujući neurone povezane s hormonom koji oslobađa tireotropin (TRH) u Arcu, nazvane TRHArc neuroni, koji eksprimiraju GLP-1 receptore i imaju inhibitorne učinke na AgRP neurone. Kako bi potvrdili ove interakcije, istraživači su izvršili mapiranje kruga potpomognutog kanalorodopsinom u genetski modificiranim miševima kako bi pokazali funkcionalnu sinaptičku inhibiciju TRHArc neurona. Ovi su rezultati dodatno potvrđeni uporabom fluorescencije RNA in situ hibridizacije za identifikaciju ključnih molekularnih markera ovih neurona. Ovaj kombinirani pristup pružio je neviđenu preciznost u mapiranju podtipova neurona i njihovih uloga.

Osim toga, provedene su funkcionalne studije kako bi se ispitala uloga TRHArc neurona u ponašanju pri hranjenju. Istraživači su također koristili optogenetiku, koja koristi svjetlost za kontrolu aktivnosti stanica kao što su neuroni, za selektivnu aktivaciju TRHArc neurona i mjerenje njihovih učinaka na unos hrane kod miševa koji su bili natašte i slobodno hranjeni. Uz to, slikanje kalcija ispitalo je izravnu aktivaciju TRHArc neurona liraglutidom.

Konačno, genetskim utišavanjem TRHArc neurona, istraživači su također ispitali njihovu uključenost u učinke liraglutida na suzbijanje apetita i smanjenje težine.

Rezultati

Istraživači su primijetili da su TRHArc neuroni važni medijatori učinaka liraglutida na suzbijanje apetita. Ovi neuroni izravno inhibiraju AgRP neurone u Arcu, populaciji za koju je poznato da kontrolira ponašanje pri hranjenju. Koristeći praćenje temeljeno na bjesnoći u kombinaciji s jednostaničnom transkriptomikom, tim je identificirao da su TRHArc neuroni kritični aferentni podtip AgRP neurona. Karakterizirani su ekspresijom hormona koji oslobađa tireotropin i GLP-1 receptora.

Nadalje, optogenetska aktivacija TRHArc neurona rezultirala je smanjenim unosom hrane kod gladnih i hranjenih miševa, pokazujući njihovu ulogu u suzbijanju unosa hrane. Sinaptičko mapiranje također je potvrdilo da TRHArc neuroni inhibiraju AgRP neurone putem inputa povezanih s neurotransmiterom gama-aminomaslačnom kiselinom (GABA).

Funkcionalni eksperimenti pokazali su da TRHArc neuroni ne samo da suzbijaju unos hrane, već i reguliraju tjelesnu težinu tijekom metaboličkih izazova, naglašavajući njihovu širu ulogu u energetskoj ravnoteži.

Uz to, snimanje kalcija otkrilo je da liraglutid izravno aktivira TRHArc neurone i značajno povećava njihovu aktivnost. Funkcionalni eksperimenti također su pokazali da utišavanje TRHArc neurona smanjuje sposobnost liraglutida da suzbija apetit i tjelesnu težinu, ističući nužnost tih neurona za puni terapeutski učinak lijeka.

Osim toga, istraživači su otkrili da TRHArc neuroni također reguliraju unos hrane neovisno o liraglutidu, što sugerira njihovu širu ulogu u kontroli apetita.

Studija je potvrdila da TRHArc neuroni utječu na unos hrane primarno brzom inhibicijom posredovanom neurotransmiterima, a ne odgođenom peptidnom signalizacijom, u kojoj se neurotransmiteri aktiviraju kratkim peptidnim lancima. Ova bi razlika mogla unaprijediti buduće terapijske strategije za suzbijanje gladi.

Nadalje, pokazalo se da aktivnost TRHArc neurona suzbija hiperfagiju ili neutaživu glad koju uzrokuju AgRP neuroni, čime se osigurava izravna mehanička veza između ove dvije neuronske populacije u regulaciji energetske ravnoteže.

Zaključci

Sveukupno, studija je pokazala da su TRHArc neuroni ključni posrednici u supresiji apetita i smanjenju težine izazvanoj agonistom GLP-1 receptora. Izravnom inhibicijom AgRP neurona koji potiču glad, utvrđeno je da ti neuroni igraju ključnu ulogu u regulaciji energetske ravnoteže.

Rezultati daju vrijedan uvid u neuronske sklopove koji leže u terapiji pretilosti i otvaraju put za razvoj preciznijih intervencija koje potencijalno smanjuju nuspojave. Istraživači vjeruju da bi buduća istraživanja mogla dodatno razjasniti dodatne putove i mehanizme za usavršavanje i poboljšanje strategija liječenja pretilosti.

Izvori: