Az agy éhségkapcsolója: A TRH neuronok kulcsfontosságúak az elhízás kezelésében

Az agy éhségkapcsolója: A TRH neuronok kulcsfontosságúak az elhízás kezelésében

A TRH neuronok étvágycsökkentő szerepének úttörő felfedezése új lehetőségeket nyit a célzott és hatékony elhízás elleni terápiákban.

A folyóiratban nemrég megjelent tanulmányTermészetes anyagcserefeltárta azokat a neurális mechanizmusokat, amelyek révén a glukagonszerű peptid-1 receptor agonisták (GLP-1), például a liraglutid elnyomják az étvágyat és elősegítik a fogyást.

A molekuláris feltérképezési technikák integrálásával a kutatók specifikus hipotalamusz idegi áramköröket és neuronokat azonosítottak, amelyek gátolják az éhséget kiváltó agouti-kapcsolódó peptid (AgRP) neuronokat, feltárva a kritikus jelátviteli útvonalakat és további terápiás célpontokat az étvágyszabályozás és az elhízás kezelésére.

háttér

A kutatók azt találták, hogy a TRHArc neuronok a gyors, neurotranszmitterek által közvetített gátláson keresztül szabályozzák a táplálékfelvételt, szemben a késleltetett peptid jelátvitellel, kiemelve gyors étvágycsökkentő hatásukat.

Az elhízás továbbra is az egyik legnagyobb globális egészségügyi probléma, korlátozott hatékony és fenntartható kezelési lehetőségekkel. Az elhízás elleni gyógyszerként általánosan használt GLP-1 receptor agonisták erős étvágycsökkentő hatást mutattak, de pontos idegrendszeri mechanizmusaik nem teljesen ismertek.

A meglévő kutatások azt sugallják, hogy a hipotalamusz íves magja (Arc) az étvágy szabályozásának kritikus központja, és az AgRP neuronoknak ad otthont, amelyek erősen elősegítik a táplálkozási viselkedést. A GLP-1 receptorok különböző agyi és perifériás régiókban expresszálódnak, de bizonyíték van arra, hogy az ívben lokalizált GLP-1 receptorok kritikus és határozott szerepet játszanak az étvágygátlás közvetítésében.

Ezen eredmények ellenére az étvágycsökkentésben szerepet játszó specifikus neuronális altípusok és áramkörök továbbra is tisztázatlanok, különösen azok, amelyek gátolják az AgRP neuronokat. A fejlett molekuláris eszközök, mint például az egysejt-transzkriptomika és a víruskövetés lehetőséget nyújtanak ezen összetett kölcsönhatások feltérképezésére. Ezen túlmenően a tudásbeli szakadék áthidalása az elhízás kezelését is előmozdíthatja azáltal, hogy pontosabb és hatékonyabb idegi célpontokat azonosít, miközben csökkenti a mellékhatásokat.

A tanulmányról

A jelen tanulmányban idegtudósok egy csoportja molekuláris térképezés és funkcionális idegtudományi technikák kombinációját használta a GLP-1 receptor agonisták által kiváltott étvágygátlás hátterében álló idegi áramkörök vizsgálatára. Kifejlesztették az innovatív RAMPANT (Rabies Afferent Mapping by Poly-A Nuclear Transcriptomics) módszert a hipotalamusz ívében lévő AgRP sejtekhez kapcsolódó neuronok azonosítására. Ezen túlmenően adeno-asszociált vírusok és veszettség alapú nyomon követés segítségével AgRP-vezérelt egérmodellekben megjelölték és jellemezték az AgRP neuronok szinaptikus bemeneteit.

A tanulmány három hipotalamusz régióra összpontosított – az ívre, a paraventrikuláris hipotalamuszra (PVH) és a dorsomedialis hipotalamuszra (DMH). A kutatók ezekről a területekről izolálták a sejtmagokat az egymagos ribonukleinsav (RNS) szekvenálása céljából a transzkriptomikus markerek profiljához.

A TRHArc neuronokról kimutatták, hogy még GLP-1 receptor agonisták hiányában is csökkentik a hiperfágiát (túlzott éhségérzetet), ami arra utal, hogy önálló célpontok lehetnek az elhízás kezelésében.

Ezenkívül a tanulmány transzkripciósan eltérő neuron-altípusokat azonosított, beleértve a tirotropin-felszabadító hormonhoz (TRH) kapcsolódó neuronokat az ívben, az úgynevezett TRHArc neuronokat, amelyek GLP-1 receptorokat expresszálnak, és gátló hatással vannak az AgRP neuronokra. Ezen kölcsönhatások megerősítésére a kutatók csatornarodopszin-asszisztált áramkör-térképezést végeztek genetikailag módosított egereken, hogy bemutassák a TRHArc neuronok általi funkcionális szinaptikus gátlását. Ezeket az eredményeket tovább validáltuk RNS fluoreszcens in situ hibridizációval, hogy azonosítsuk ezen neuronok kulcsfontosságú molekuláris markereit. Ez a kombinált megközelítés példátlan pontosságot biztosított a neuron-altípusok és szerepük feltérképezésében.

Ezenkívül funkcionális vizsgálatokat végeztek a TRHArc neuronok táplálkozási viselkedésben betöltött szerepének tesztelésére. A kutatók optogenetikát is alkalmaztak, amely fény segítségével szabályozza a sejtek, például a neuronok aktivitását, hogy szelektíven aktiválja a TRHArc neuronokat, és mérje a táplálékfelvételre gyakorolt ​​hatását éheztetett és szabadon táplált egerekben. Ezenkívül a kalcium képalkotás a TRHArc neuronok liraglutid általi közvetlen aktiválását vizsgálta.

Végül a TRHArc neuronok genetikai elnémításával a kutatók azt is megvizsgálták, hogy milyen szerepet játszanak a liraglutid étvágycsökkentő és súlycsökkentő hatásaiban.

Eredmények

A kutatók megfigyelték, hogy a TRHArc neuronok fontos közvetítői a liraglutid étvágycsökkentő hatásának. Ezek a neuronok közvetlenül gátolják az AgRP neuronokat az Arc-ban, egy populációban, amelyről ismert, hogy szabályozza a táplálkozási viselkedést. A veszettség alapú nyomkövetés és az egysejtes transzkriptomika segítségével a csapat megállapította, hogy a TRHArc neuronok az AgRP neuronok kritikus afferens altípusai. Jellemzőjük a tirotropin-releasing hormon és a GLP-1 receptorok expressziója.

Ezenkívül a TRHArc neuronok optogenetikai aktiválása csökkent táplálékfelvételt eredményezett éheztetett és táplált egerekben, bizonyítva a táplálékfelvétel elnyomásában betöltött szerepüket. A szinaptikus térképezés azt is megerősítette, hogy a TRHArc neuronok gátolják az AgRP neuronokat a gamma-aminovajsav (GABA) neurotranszmitterhez kapcsolódó bemeneteken keresztül.

Funkcionális kísérletek kimutatták, hogy a TRHArc neuronok nemcsak a táplálékfelvételt gátolják, hanem a testsúlyt is szabályozzák az anyagcsere-kihívások során, kiemelve az energiaegyensúlyban betöltött tágabb szerepüket.

Ezenkívül a kalcium leképezés kimutatta, hogy a liraglutid közvetlenül aktiválja a TRHArc neuronokat, és jelentősen növeli azok aktivitását. Funkcionális kísérletek azt is kimutatták, hogy a TRHArc neuronok elnémítása csökkentette a liraglutid étvágy- és testtömeg-elnyomó képességét, rávilágítva arra, hogy ezeknek a neuronoknak a gyógyszer teljes terápiás hatásához szükségük van.

Ezen túlmenően a kutatók azt találták, hogy a TRHArc neuronok a liraglutidtól függetlenül is szabályozzák a táplálékfelvételt, ami arra utal, hogy az étvágy szabályozásában betöltött szélesebb szerepük.

A tanulmány megerősítette, hogy a TRHArc neuronok elsősorban a gyors neurotranszmitterek által közvetített gátláson keresztül befolyásolják a táplálékfelvételt, nem pedig a késleltetett peptid jelátvitel révén, amelyben a neurotranszmittereket rövid peptidláncok aktiválják. Ez a megkülönböztetés finomíthatja a jövőbeli terápiás stratégiákat az éhség elnyomására.

Ezenkívül kimutatták, hogy a TRHArc neuronok aktivitása elnyomja az AgRP neuronok által okozott hiperfágiát vagy telhetetlen éhséget, így közvetlen mechanikus kapcsolatot biztosít e két neuronpopuláció között az energiaegyensúly szabályozásában.

Következtetések

Összességében a tanulmány kimutatta, hogy a TRHArc neuronok kritikus közvetítői a GLP-1 receptor agonista által kiváltott étvágycsökkentésnek és súlycsökkentésnek. Az éhséget serkentő AgRP neuronok közvetlen gátlásával ezek a neuronok kritikus szerepet játszanak az energiaegyensúly szabályozásában.

Az eredmények értékes betekintést nyújtanak az elhízás kezelésének hátterében álló idegi áramkörökbe, és előkészítik az utat a pontosabb és potenciálisan mellékhatás-minimalizáló beavatkozások kidolgozásához. A kutatók úgy vélik, hogy a jövőbeli kutatások további utakat és mechanizmusokat tudnának feltárni az elhízás kezelési stratégiáinak finomítására és javítására.

Források: