Smegenų alkio jungiklis: TRH neuronai yra labai svarbūs nutukimo gydymui

Smegenų alkio jungiklis: TRH neuronai yra labai svarbūs nutukimo gydymui

Novatoriškas TRH neuronų vaidmens apetito slopinimui atradimas atveria naujų tikslinių ir veiksmingų nutukimo gydymo būdų galimybes.

Neseniai žurnale paskelbtas tyrimasNatūrali medžiagų apykaitaištyrė neuroninius mechanizmus, kuriais į gliukagoną panašūs peptido-1 receptorių agonistai (GLP-1), tokie kaip liragliutidas, slopina apetitą ir skatina svorio mažėjimą.

Integruodami molekulinio kartografavimo metodus, mokslininkai nustatė specifines pagumburio nervines grandines ir neuronus, kurie slopina alkį skatinančius agouti susijusius peptidinius (AgRP) neuronus, atskleidžiant svarbius signalizacijos kelius ir papildomus terapinius tikslus apetito reguliavimui ir nutukimo valdymui.

fone

Tyrėjai nustatė, kad TRHArc neuronai reguliuoja maisto suvartojimą per greitą neurotransmiterių sukeltą slopinimą, o ne uždelstą peptidinį signalizavimą, pabrėždami greitą jų poveikį apetito slopinimui.

Nutukimas tebėra viena didžiausių pasaulinių sveikatos problemų su ribotomis veiksmingomis ir tvariomis gydymo galimybėmis. GLP-1 receptorių agonistai, dažniausiai naudojami kaip vaistai nuo nutukimo, parodė stiprų apetitą slopinantį poveikį, tačiau tikslūs jų nerviniai mechanizmai nėra gerai suprantami.

Esami tyrimai rodo, kad pagumburio lankinis branduolys (lankas) yra svarbus apetito reguliavimo centras, kuriame yra AgRP neuronai, kurie stipriai skatina maitinimosi elgesį. GLP-1 receptoriai ekspresuojami įvairiuose smegenų ir periferiniuose regionuose, tačiau yra įrodymų, kad lanko lokalizuoti GLP-1 receptoriai atlieka svarbų ir išskirtinį vaidmenį tarpininkaujant apetito slopinimui.

Nepaisant šių išvadų, specifiniai neuronų potipiai ir grandinės, susijusios su apetito slopinimu, lieka neaiškūs, ypač tie, kurie slopina AgRP neuronus. Pažangios molekulinės priemonės, tokios kaip vienos ląstelės transkriptomika ir virusų sekimas, suteikia galimybę nustatyti šias sudėtingas sąveikas. Be to, panaikinus šią žinių atotrūkį, būtų galima patobulinti nutukimo gydymą, nustatant tikslesnius ir veiksmingesnius neuroninius taikinius, kartu sumažinant šalutinį poveikį.

Apie studiją

Šiame tyrime neurologų komanda naudojo molekulinio kartografavimo ir funkcinių neurologijos metodų derinį, kad ištirtų neuronines grandines, kuriomis grindžiamas GLP-1 receptorių agonistų sukeltas apetito slopinimas. Jie sukūrė naujovišką RAMPANT (Rabies Afferent Mapping by Poly-A Nuclear Transcriptomics) metodą, skirtą identifikuoti neuronus, prijungtus prie AgRP ląstelių pagumburio arkoje. Be to, jie pažymėjo ir apibūdino sinapsinius įėjimus į AgRP neuronus, naudodami adeno-susijusius virusus ir pasiutligės stebėjimą AgRP valdomuose pelių modeliuose.

Tyrime daugiausia dėmesio buvo skiriama trims pagumburio sritims – lankui, paraventrikuliniam pagumburiui (PVH) ir dorsomedialiniam pagumburiui (DMH). Tyrėjai išskyrė branduolius iš šių sričių, kad nustatytų vieno branduolio ribonukleino rūgšties (RNR) seką, kad būtų galima nustatyti transkriptominius žymenis.

Įrodyta, kad TRHArc neuronai sumažina hiperfagiją (pernelyg didelį alkį) net ir nesant GLP-1 receptorių agonistų, o tai rodo, kad jie gali būti atskiri nutukimo gydymo taikiniai.

Be to, tyrime buvo nustatyti transkripciškai skirtingi neuronų potipiai, įskaitant neuronus, susijusius su tirotropiną atpalaiduojančiu hormonu (TRH) lanke, vadinamus TRHArc neuronais, kurie ekspresuoja GLP-1 receptorius ir turi slopinamąjį poveikį AgRP neuronams. Norėdami patvirtinti šias sąveikas, tyrėjai atliko kanalorodopsino grandinės kartografavimą genetiškai modifikuotose pelėse, kad parodytų funkcinį sinapsinį TRHArc neuronų slopinimą. Šie rezultatai buvo toliau patvirtinti naudojant RNR fluorescencinę hibridizaciją in situ, siekiant nustatyti pagrindinius šių neuronų molekulinius žymenis. Šis kombinuotas metodas suteikė precedento neturintį tikslumą nustatant neuronų potipius ir jų vaidmenis.

Be to, buvo atlikti funkciniai tyrimai, siekiant patikrinti TRHArc neuronų vaidmenį šėrimo elgsenoje. Tyrėjai taip pat naudojo optogenetiką, kuri naudoja šviesą ląstelių, tokių kaip neuronai, aktyvumui kontroliuoti, selektyviai suaktyvinti TRHArc neuronus ir išmatuoti jų poveikį nevalgiusių ir laisvai maitinamų pelių valgymui. Be to, kalcio vaizdavimas ištyrė tiesioginį TRHArc neuronų aktyvavimą liraglutidu.

Galiausiai, genetiškai nutildydami TRHArc neuronus, mokslininkai taip pat ištyrė jų dalyvavimą apetitą slopinančiame ir svorį mažinančiame liragliutido poveikyje.

Rezultatai

Tyrėjai pastebėjo, kad TRHArc neuronai yra svarbūs liragliutido apetitą slopinančio poveikio tarpininkai. Šie neuronai tiesiogiai slopina AgRP neuronus lanke, populiacijoje, kuri kontroliuoja maitinimosi elgesį. Naudodama pasiutligės stebėjimą kartu su vienos ląstelės transkriptomika, komanda nustatė, kad TRHArc neuronai yra kritinis AgRP neuronų potipis. Jiems būdinga tirotropiną atpalaiduojančio hormono ir GLP-1 receptorių ekspresija.

Be to, dėl optogenetinio TRHArc neuronų aktyvavimo sumažėjo nevalgiusių ir šertų pelių maisto suvartojimas, parodydamas jų vaidmenį slopinant maisto suvartojimą. Sinapsinis kartografavimas taip pat patvirtino, kad TRHArc neuronai slopina AgRP neuronus per įvestis, susijusias su neurotransmiterio gama-aminosviesto rūgštimi (GABA).

Funkciniai eksperimentai parodė, kad TRHArc neuronai ne tik slopina maisto suvartojimą, bet ir reguliuoja kūno svorį medžiagų apykaitos iššūkių metu, pabrėždami platesnį jų vaidmenį energijos balanse.

Be to, kalcio vaizdavimas atskleidė, kad liraglutidas tiesiogiai aktyvuoja TRHArc neuronus ir žymiai padidina jų aktyvumą. Funkciniai eksperimentai taip pat parodė, kad TRHArc neuronų nutildymas sumažino liragliutido gebėjimą slopinti apetitą ir kūno svorį, pabrėždamas šių neuronų būtinybę, kad vaistas veiktų visapusiškai.

Be to, mokslininkai nustatė, kad TRHArc neuronai taip pat reguliuoja maisto suvartojimą nepriklausomai nuo liraglutido, o tai rodo, kad jų vaidmuo yra platesnis kontroliuojant apetitą.

Tyrimas patvirtino, kad TRHArc neuronai įtakoja maisto suvartojimą pirmiausia per greitą neurotransmiterių sukeltą slopinimą, o ne uždelstą peptidų signalizaciją, kai neurotransmiteriai aktyvuojami trumpomis peptidų grandinėmis. Šis skirtumas galėtų patobulinti būsimas terapines bado slopinimo strategijas.

Be to, buvo įrodyta, kad TRHArc neuronų aktyvumas slopina hiperfagiją arba nepasotinamą alkį, kurį sukelia AgRP neuronai, taip užtikrinant tiesioginį mechaninį ryšį tarp šių dviejų neuronų populiacijų reguliuojant energijos balansą.

Išvados

Apskritai tyrimas parodė, kad TRHArc neuronai yra svarbūs GLP-1 receptorių agonistų sukelto apetito slopinimo ir svorio mažinimo tarpininkai. Nustatyta, kad tiesiogiai slopindami alkį skatinančius AgRP neuronus, šie neuronai vaidina lemiamą vaidmenį reguliuojant energijos balansą.

Rezultatai suteikia vertingų įžvalgų apie neuronų grandines, kuriomis grindžiamas nutukimo gydymas, ir sudaro sąlygas kurti tikslesnes ir galimą šalutinį poveikį mažinančias intervencijas. Tyrėjai mano, kad būsimi tyrimai galėtų dar labiau išsiaiškinti papildomus būdus ir mechanizmus, kaip patobulinti ir tobulinti nutukimo gydymo strategijas.

Šaltiniai: