Smadzeņu izsalkuma slēdzis: TRH neironi ir galvenais aptaukošanās ārstēšanā

Smadzeņu izsalkuma slēdzis: TRH neironi ir galvenais aptaukošanās ārstēšanā

Novatorisks atklājums par TRH neironu lomu apetītes nomākšanā paver jaunas iespējas mērķtiecīgai un efektīvai pretaptaukošanās terapijai.

Nesen žurnālā publicēts pētījumsDabiska vielmaiņapētīja neironu mehānismus, ar kuriem glikagonam līdzīgi peptīda-1 receptoru agonisti (GLP-1), piemēram, liraglutīds, nomāc apetīti un veicina svara zudumu.

Integrējot molekulārās kartēšanas metodes, pētnieki identificēja specifiskas hipotalāma neironu ķēdes un neironus, kas inhibē bada izraisītus agouti saistīto peptīdu (AgRP) neironus, atklājot kritiskos signālu ceļus un papildu terapeitiskos mērķus apetītes regulēšanai un aptaukošanās kontrolei.

fons

Pētnieki atklāja, ka TRHArc neironi regulē pārtikas uzņemšanu, izmantojot ātru neirotransmitera izraisītu inhibīciju, nevis aizkavētu peptīdu signālu pārraidi, uzsverot to ātro ietekmi uz apetītes nomākšanu.

Aptaukošanās joprojām ir viena no lielākajām globālajām veselības problēmām ar ierobežotām efektīvām un ilgtspējīgām ārstēšanas iespējām. GLP-1 receptoru agonisti, ko parasti izmanto kā zāles pret aptaukošanos, ir parādījuši spēcīgu apetīti nomācošu iedarbību, taču to precīzie nervu mehānismi nav labi saprotami.

Esošie pētījumi liecina, ka hipotalāma lokveida kodols (Arc) ir kritisks apetītes regulēšanas centrs, un tajā atrodas AgRP neironi, kas spēcīgi veicina barošanas uzvedību. GLP-1 receptori tiek ekspresēti dažādos smadzeņu un perifēros reģionos, taču ir pierādījumi, ka loka lokalizētiem GLP-1 receptoriem ir būtiska un atšķirīga loma apetītes nomākšanas starpniecībā.

Neskatoties uz šiem atklājumiem, specifiskie neironu apakštipi un ķēdes, kas iesaistītas apetītes nomākšanā, joprojām nav skaidras, jo īpaši tās, kas inhibē AgRP neironus. Uzlaboti molekulārie rīki, piemēram, vienas šūnas transkriptika un vīrusu izsekošana, nodrošina iespēju kartēt šīs sarežģītās mijiedarbības. Turklāt šīs zināšanu plaisas pārvarēšana varētu veicināt aptaukošanās terapiju, nosakot precīzākus un efektīvākus neironu mērķus, vienlaikus samazinot blakusparādības.

Par pētījumu

Šajā pētījumā neirozinātnieku komanda izmantoja molekulārās kartēšanas un funkcionālās neirozinātnes metožu kombināciju, lai izpētītu neironu ķēdes, kas ir GLP-1 receptoru agonistu izraisītās apetītes nomākšanas pamatā. Viņi izstrādāja novatorisko RAMPANT (Rabies Afferent Mapping by Poly-A Nuclear Transcriptomics) metodi, lai identificētu neironus, kas saistīti ar AgRP šūnām hipotalāma arkā. Turklāt viņi marķēja un raksturoja sinaptiskos ievades AgRP neironos, izmantojot ar adeno saistītus vīrusus un trakumsērgas izsekošanu AgRP kontrolētos peles modeļos.

Pētījumā galvenā uzmanība tika pievērsta trim hipotalāma reģioniem – lokam, paraventrikulāram hipotalāmam (PVH) un dorsomediālajam hipotalāmam (DMH). Pētnieki izolēja kodolus no šīm zonām viena kodola ribonukleīnskābes (RNS) sekvencēšanai līdz profila transkripta marķieriem.

Ir pierādīts, ka TRHArc neironi samazina hiperfāgiju (pārmērīgu izsalkumu) pat tad, ja nav GLP-1 receptoru agonistu, kas liecina par to potenciālu kā atsevišķiem mērķiem aptaukošanās ārstēšanā.

Turklāt pētījumā tika identificēti transkripcijas ziņā atšķirīgi neironu apakštipi, tostarp neironi, kas saistīti ar tirotropīnu atbrīvojošo hormonu (TRH) lokā, ko sauc par TRHArc neironiem, kas ekspresē GLP-1 receptorus un kuriem ir inhibējoša iedarbība uz AgRP neironiem. Lai apstiprinātu šīs mijiedarbības, pētnieki veica kanālu kartēšanu ar kanālarodopsīna palīdzību ģenētiski modificētām pelēm, lai parādītu funkcionālo sinaptisko inhibīciju ar TRHArc neironiem. Šie rezultāti tika tālāk apstiprināti, izmantojot RNS fluorescences in situ hibridizāciju, lai identificētu šo neironu galvenos molekulāros marķierus. Šī kombinētā pieeja nodrošināja nepieredzētu precizitāti neironu apakštipu un to lomu kartēšanā.

Turklāt tika veikti funkcionālie pētījumi, lai pārbaudītu TRHArc neironu lomu barošanas uzvedībā. Pētnieki izmantoja arī optoģenētiku, kas izmanto gaismu, lai kontrolētu šūnu, piemēram, neironu, aktivitāti, lai selektīvi aktivizētu TRHArc neironus un noteiktu to ietekmi uz pārtikas uzņemšanu tukšā dūšā un brīvi barotām pelēm. Turklāt kalcija attēlveidošana pārbaudīja tiešu TRHArc neironu aktivāciju ar liraglutīdu.

Visbeidzot, ģenētiski apklusinot TRHArc neironus, pētnieki arī pārbaudīja viņu iesaistīšanos liraglutīda apetītes nomācošajā un svaru samazinošajā iedarbībā.

Rezultāti

Pētnieki novēroja, ka TRHArc neironi ir svarīgi liraglutīda apetīti nomācošās iedarbības mediatori. Šie neironi tieši inhibē AgRP neironus lokā, populācijā, kas, kā zināms, kontrolē barošanās uzvedību. Izmantojot trakumsērgas izsekošanu kopā ar vienas šūnas transkriptiku, komanda konstatēja, ka TRHArc neironi ir kritisks AgRP neironu apakštips. Tiem ir raksturīga tirotropīnu atbrīvojošā hormona un GLP-1 receptoru ekspresija.

Turklāt TRHArc neironu optoģenētiskā aktivizēšana samazināja barības uzņemšanu tukšā dūšā un barotām pelēm, parādot to lomu barības uzņemšanas nomākšanā. Sinaptiskā kartēšana arī apstiprināja, ka TRHArc neironi inhibē AgRP neironus, izmantojot ievadi, kas saistīti ar neirotransmitera gamma-aminosviestskābi (GABA).

Funkcionālie eksperimenti parādīja, ka TRHArc neironi ne tikai nomāc pārtikas uzņemšanu, bet arī regulē ķermeņa svaru vielmaiņas problēmu laikā, uzsverot to plašāko lomu enerģijas bilancē.

Turklāt kalcija attēlveidošana atklāja, ka liraglutīds tieši aktivizē TRHArc neironus un ievērojami palielina to aktivitāti. Funkcionālie eksperimenti arī parādīja, ka TRHArc neironu apklusināšana samazināja liraglutīda spēju nomākt apetīti un ķermeņa svaru, uzsverot šo neironu nepieciešamību zāļu pilnīgai terapeitiskajai iedarbībai.

Turklāt pētnieki atklāja, ka TRHArc neironi arī regulē pārtikas uzņemšanu neatkarīgi no liraglutīda, kas liecina par to plašāku lomu apetītes kontrolē.

Pētījums apstiprināja, ka TRHArc neironi ietekmē pārtikas uzņemšanu galvenokārt ar ātru neirotransmitera izraisītu inhibīciju, nevis aizkavētu peptīdu signālu pārraidi, kurā neirotransmiteri tiek aktivizēti ar īsām peptīdu ķēdēm. Šī atšķirība varētu uzlabot turpmākās terapeitiskās stratēģijas, lai nomāktu badu.

Turklāt ir pierādīts, ka TRHArc neironu aktivitāte nomāc hiperfāgiju vai negausīgu badu, ko izraisa AgRP neironi, tādējādi nodrošinot tiešu mehānisku saikni starp šīm divām neironu populācijām enerģijas bilances regulēšanā.

Secinājumi

Kopumā pētījums parādīja, ka TRHArc neironi ir kritiski GLP-1 receptoru agonistu izraisītas apetītes nomākšanas un svara samazināšanas mediatori. Tiešā veidā inhibējot badu veicinošos AgRP neironus, tika konstatēts, ka šiem neironiem ir izšķiroša loma enerģijas bilances regulēšanā.

Rezultāti sniedz vērtīgu ieskatu nervu ķēdēs, kas ir aptaukošanās terapijas pamatā, un paver ceļu precīzāku un potenciāli blakusparādību samazināšanas pasākumu izstrādei. Pētnieki uzskata, ka turpmākie pētījumi varētu vēl vairāk noskaidrot papildu ceļus un mehānismus, lai precizētu un uzlabotu aptaukošanās ārstēšanas stratēģijas.

Avoti: