De hongerschakelaar van de hersenen: TRH-neuronen zijn de sleutel tot de behandeling van obesitas

De hongerschakelaar van de hersenen: TRH-neuronen zijn de sleutel tot de behandeling van obesitas

Baanbrekende ontdekking van de rol van TRH-neuronen bij het onderdrukken van eetlust opent nieuwe mogelijkheden voor gerichte en effectieve therapieën tegen obesitas.

Een onderzoek dat onlangs in het tijdschrift is gepubliceerdNatuurlijk metabolismeonderzocht de neurale mechanismen waarmee glucagonachtige peptide-1-receptoragonisten (GLP-1) zoals liraglutide de eetlust onderdrukken en gewichtsverlies bevorderen.

Door moleculaire mappingtechnieken te integreren, identificeerden onderzoekers specifieke hypothalamische neurale circuits en neuronen die honger veroorzakende agouti-gerelateerde peptide (AgRP) neuronen remmen, waardoor kritische signaalroutes en aanvullende therapeutische doelen voor eetlustregulatie en zwaarlijvigheidsmanagement aan het licht kwamen.

achtergrond

De onderzoekers ontdekten dat TRHArc-neuronen de voedselinname reguleren door snelle neurotransmitter-gemedieerde remming, in tegenstelling tot vertraagde peptidesignalering, wat hun snelle effect op de onderdrukking van de eetlust benadrukt.

Obesitas blijft een van de grootste mondiale gezondheidsproblemen met beperkte effectieve en duurzame behandelingsopties. GLP-1-receptoragonisten, die vaak worden gebruikt als medicijnen tegen obesitas, hebben krachtige eetlustonderdrukkende effecten laten zien, maar hun exacte neurale mechanismen zijn nog niet goed begrepen.

Uit bestaand onderzoek blijkt dat de boogvormige kern (Arc) van de hypothalamus een cruciaal centrum is voor de regulering van de eetlust en de AgRP-neuronen huisvest, die het voedingsgedrag sterk bevorderen. GLP-1-receptoren komen tot expressie in verschillende hersen- en perifere gebieden, maar er zijn aanwijzingen dat Arc-gelokaliseerde GLP-1-receptoren een cruciale en duidelijke rol spelen bij het mediëren van eetlustonderdrukking.

Ondanks deze bevindingen blijven de specifieke neuronale subtypes en circuits die betrokken zijn bij de onderdrukking van de eetlust onduidelijk, vooral die welke AgRP-neuronen remmen. Geavanceerde moleculaire hulpmiddelen zoals single-cell transcriptomics en virustracking bieden mogelijkheden om deze complexe interacties in kaart te brengen. Bovendien zou het overbruggen van deze kenniskloof de behandeling van obesitas kunnen bevorderen door preciezere en effectievere neurale doelen te identificeren en tegelijkertijd de bijwerkingen te verminderen.

Over de studie

In de huidige studie gebruikte een team van neurowetenschappers een combinatie van moleculaire mapping en functionele neurowetenschappelijke technieken om de neurale circuits te onderzoeken die ten grondslag liggen aan de onderdrukking van de eetlust, veroorzaakt door GLP-1-receptoragonisten. Ze ontwikkelden de innovatieve RAMPANT-methode (Rabies Afferent Mapping by Poly-A Nuclear Transcriptomics) om neuronen te identificeren die verbonden zijn met AgRP-cellen in de boog van de hypothalamus. Bovendien hebben ze de synaptische inputs naar AgRP-neuronen gelabeld en gekarakteriseerd met behulp van adeno-geassocieerde virussen en op rabiës gebaseerde tracking in AgRP-gecontroleerde muismodellen.

De studie concentreerde zich op drie hypothalamische regio's: Arc, paraventriculaire hypothalamus (PVH) en dorsomediale hypothalamus (DMH). De onderzoekers isoleerden de kernen uit deze gebieden voor single-nucleus ribonucleïnezuur (RNA) sequencing om transcriptomische markers te profileren.

Er is aangetoond dat TRHArc-neuronen hyperfagie (overmatige honger) verminderen, zelfs in de afwezigheid van GLP-1-receptoragonisten, wat hun potentieel als op zichzelf staande doelen voor de behandeling van obesitas suggereert.

Bovendien identificeerde de studie transcriptioneel verschillende neuronsubtypen, waaronder neuronen geassocieerd met thyrotropine-releasing hormoon (TRH) in de Arc, genaamd TRHArc-neuronen, die GLP-1-receptoren tot expressie brengen en remmende effecten hebben op AgRP-neuronen. Om deze interacties te bevestigen, voerden de onderzoekers channelrhodopsine-geassisteerde circuit mapping uit in genetisch gemodificeerde muizen om functionele synaptische remming door TRHArc-neuronen aan te tonen. Deze resultaten werden verder gevalideerd met behulp van RNA-fluorescentie in situ hybridisatie om belangrijke moleculaire markers van deze neuronen te identificeren. Deze gecombineerde aanpak zorgde voor een ongekende precisie bij het in kaart brengen van neuronsubtypen en hun rollen.

Daarnaast werden functionele onderzoeken uitgevoerd om de rol van TRHArc-neuronen in het voedingsgedrag te testen. De onderzoekers gebruikten ook optogenetica, waarbij licht wordt gebruikt om de activiteit van cellen zoals neuronen te controleren, om selectief TRHArc-neuronen te activeren en hun effecten op de voedselinname te meten bij nuchtere en vrij gevoede muizen. Bovendien onderzocht calciumbeeldvorming de directe activering van TRHArc-neuronen door liraglutide.

Ten slotte onderzochten de onderzoekers, door TRHArc-neuronen genetisch uit te schakelen, ook hun betrokkenheid bij de eetlustonderdrukkende en gewichtsverlagende effecten van liraglutide.

Resultaten

De onderzoekers merkten op dat TRHArc-neuronen belangrijke bemiddelaars zijn van de eetlustonderdrukkende effecten van liraglutide. Deze neuronen remmen direct de AgRP-neuronen in de Arc, een populatie waarvan bekend is dat ze het voedingsgedrag controleert. Met behulp van op rabiës gebaseerde tracering gecombineerd met transcriptomics van één cel, identificeerde het team dat TRHArc-neuronen een kritisch afferent subtype van AgRP-neuronen zijn. Ze worden gekenmerkt door de expressie van thyrotropine-releasing hormoon en GLP-1-receptoren.

Bovendien resulteerde optogenetische activering van TRHArc-neuronen in een verminderde voedselinname bij nuchtere en gevoede muizen, wat hun rol bij het onderdrukken van de voedselinname aantoont. Synaptische mapping bevestigde ook dat TRHArc-neuronen AgRP-neuronen remmen via inputs gerelateerd aan de neurotransmitter gamma-aminoboterzuur (GABA).

Functionele experimenten toonden aan dat TRHArc-neuronen niet alleen de voedselinname onderdrukken, maar ook het lichaamsgewicht reguleren tijdens metabolische uitdagingen, wat hun bredere rol in de energiebalans benadrukt.

Bovendien onthulde calciumbeeldvorming dat liraglutide TRHArc-neuronen direct activeert en hun activiteit aanzienlijk verhoogt. Functionele experimenten toonden ook aan dat het uitschakelen van TRHArc-neuronen het vermogen van liraglutide om de eetlust en het lichaamsgewicht te onderdrukken verminderde, wat de noodzaak van deze neuronen voor het volledige therapeutische effect van het medicijn benadrukte.

Bovendien ontdekten de onderzoekers dat TRHArc-neuronen ook de voedselinname reguleren, onafhankelijk van liraglutide, wat hun bredere rol bij de controle van de eetlust suggereert.

De studie bevestigde dat TRHArc-neuronen de voedselinname voornamelijk beïnvloeden door snelle neurotransmitter-gemedieerde remming in plaats van vertraagde peptidesignalering, waarbij neurotransmitters worden geactiveerd door korte peptideketens. Dit onderscheid zou toekomstige therapeutische strategieën om honger te onderdrukken kunnen verfijnen.

Bovendien is aangetoond dat de activiteit van TRHArc-neuronen hyperfagie of onverzadigbare honger veroorzaakt door AgRP-neuronen onderdrukt, waardoor een directe mechanistische link ontstaat tussen deze twee neuronale populaties bij het reguleren van de energiebalans.

Conclusies

Over het geheel genomen toonde de studie aan dat TRHArc-neuronen kritische bemiddelaars zijn van door GLP-1-receptoragonisten geïnduceerde onderdrukking van eetlust en gewichtsvermindering. Door de hongerbevorderende AgRP-neuronen direct te remmen, bleken deze neuronen een cruciale rol te spelen bij het reguleren van de energiebalans.

De resultaten bieden waardevolle inzichten in de neurale circuits die ten grondslag liggen aan obesitastherapieën en maken de weg vrij voor de ontwikkeling van preciezere en potentieel bijwerkingen minimaliserende interventies. De onderzoekers zijn van mening dat toekomstig onderzoek aanvullende routes en mechanismen verder zou kunnen ophelderen om strategieën voor de behandeling van obesitas te verfijnen en te verbeteren.

Bronnen: