Przełącznik głodu w mózgu: neurony TRH są kluczem do leczenia otyłości

Przełącznik głodu w mózgu: neurony TRH są kluczem do leczenia otyłości

Przełomowe odkrycie roli neuronów TRH w tłumieniu apetytu otwiera nowe możliwości ukierunkowanych i skutecznych terapii przeciw otyłości.

Badanie opublikowane niedawno w czasopiśmieNaturalny metabolizmbadali mechanizmy neuronalne, dzięki którym agoniści receptora glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1), tacy jak liraglutyd, hamują apetyt i sprzyjają utracie wagi.

Integrując techniki mapowania molekularnego, badacze zidentyfikowali specyficzne obwody nerwowe i neurony podwzgórza, które hamują neurony peptydu agouti (AgRP) napędzającego głód, odkrywając krytyczne szlaki sygnalizacyjne i dodatkowe cele terapeutyczne w zakresie regulacji apetytu i leczenia otyłości.

tło

Naukowcy odkryli, że neurony TRHArc regulują przyjmowanie pokarmu poprzez szybkie hamowanie za pośrednictwem neuroprzekaźników, w przeciwieństwie do opóźnionej sygnalizacji peptydowej, co podkreśla ich szybki wpływ na tłumienie apetytu.

Otyłość pozostaje jednym z największych problemów zdrowotnych na świecie, a możliwości skutecznego i zrównoważonego leczenia są ograniczone. Agoniści receptora GLP-1, powszechnie stosowane jako leki przeciw otyłości, wykazują silne działanie hamujące apetyt, ale ich dokładne mechanizmy neuronowe nie są dobrze poznane.

Istniejące badania sugerują, że jądro łukowate (łuk) podwzgórza jest krytycznym ośrodkiem regulacji apetytu i mieści neurony AgRP, które silnie promują zachowania żywieniowe. Receptory GLP-1 ulegają ekspresji w różnych obszarach mózgu i obwodowych, ale istnieją dowody na to, że receptory GLP-1 zlokalizowane w łuku odgrywają kluczową i wyraźną rolę w pośredniczeniu w tłumieniu apetytu.

Pomimo tych ustaleń specyficzne podtypy i obwody neuronalne zaangażowane w tłumienie apetytu pozostają niejasne, szczególnie te, które hamują neurony AgRP. Zaawansowane narzędzia molekularne, takie jak transkryptomika pojedynczych komórek i śledzenie wirusów, zapewniają możliwości mapowania tych złożonych interakcji. Co więcej, wypełnienie tej luki w wiedzy mogłoby ulepszyć terapię otyłości poprzez identyfikację bardziej precyzyjnych i skutecznych celów neuronowych, przy jednoczesnym ograniczeniu skutków ubocznych.

O badaniu

W niniejszym badaniu zespół neuronaukowców zastosował połączenie mapowania molekularnego i technik neuronauki funkcjonalnej, aby zbadać obwody nerwowe leżące u podstaw tłumienia apetytu indukowanego przez agonistów receptora GLP-1. Opracowali innowacyjną metodę RAMPANT (Rabies Afferent Mapping by Poly-A Nuclear Transcriptomics) w celu identyfikacji neuronów połączonych z komórkami AgRP w łuku podwzgórza. Ponadto oznaczyli i scharakteryzowali wejścia synaptyczne do neuronów AgRP, korzystając z wirusów związanych z adenowirusami i śledzenia opartego na wściekliźnie w modelach myszy kontrolowanych AgRP.

Badanie skupiało się na trzech obszarach podwzgórza – łuku, podwzgórzu przykomorowym (PVH) i podwzgórzu grzbietowo-przyśrodkowym (DMH). Naukowcy wyizolowali jądra z tych obszarów w celu sekwencjonowania pojedynczego jądra kwasu rybonukleinowego (RNA) w celu profilowania markerów transkryptomicznych.

Wykazano, że neurony TRHArc zmniejszają hiperfagię (nadmierny głód) nawet przy braku agonistów receptora GLP-1, co sugeruje ich potencjał jako samodzielnych celów w leczeniu otyłości.

Ponadto w badaniu zidentyfikowano transkrypcyjnie odrębne podtypy neuronów, w tym neurony związane z hormonem uwalniającym tyreotropinę (TRH) w łuku, zwane neuronami TRHArc, które wykazują ekspresję receptorów GLP-1 i mają działanie hamujące na neurony AgRP. Aby potwierdzić te interakcje, badacze przeprowadzili mapowanie obwodów wspomagane rodopsyną kanałową u genetycznie zmodyfikowanych myszy, aby wykazać funkcjonalne hamowanie synaptyczne przez neurony TRHArc. Wyniki te poddano dalszej walidacji za pomocą fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ RNA w celu zidentyfikowania kluczowych markerów molekularnych tych neuronów. To połączone podejście zapewniło niespotykaną precyzję w mapowaniu podtypów neuronów i ich ról.

Ponadto przeprowadzono badania funkcjonalne w celu sprawdzenia roli neuronów TRHArc w zachowaniach żywieniowych. Naukowcy wykorzystali także optogenetykę, która wykorzystuje światło do kontrolowania aktywności komórek, takich jak neurony, w celu selektywnej aktywacji neuronów TRHArc i pomiaru ich wpływu na przyjmowanie pokarmu u myszy karmionych na czczo i na darmo. Ponadto w obrazowaniu wapnia zbadano bezpośrednią aktywację neuronów TRHArc przez liraglutyd.

Wreszcie, genetycznie wyciszając neurony TRHArc, naukowcy zbadali także ich udział w działaniu liraglutydu hamującym apetyt i zmniejszającym wagę.

Wyniki

Naukowcy zaobserwowali, że neurony TRHArc są ważnymi mediatorami hamującego apetyt działania liraglutydu. Neurony te bezpośrednio hamują neurony AgRP w łuku, populacji znanej z kontrolowania zachowań żywieniowych. Korzystając ze śledzenia opartego na wściekliźnie w połączeniu z transkryptomiką pojedynczych komórek, zespół stwierdził, że neurony TRHArc są krytycznym podtypem doprowadzającym neuronów AgRP. Charakteryzują się ekspresją hormonu uwalniającego tyreotropinę i receptorów GLP-1.

Co więcej, optogenetyczna aktywacja neuronów TRHArc spowodowała zmniejszenie spożycia pokarmu u myszy na czczo i nakarmionych, co wskazuje na ich rolę w hamowaniu przyjmowania pokarmu. Mapowanie synaptyczne potwierdziło również, że neurony TRHArc hamują neurony AgRP poprzez dane wejściowe związane z neuroprzekaźnikiem kwasem gamma-aminomasłowym (GABA).

Eksperymenty funkcjonalne wykazały, że neurony TRHArc nie tylko hamują przyjmowanie pokarmu, ale także regulują masę ciała podczas wyzwań metabolicznych, podkreślając ich szerszą rolę w bilansie energetycznym.

Ponadto obrazowanie wapnia ujawniło, że liraglutyd bezpośrednio aktywuje neurony TRHArc i znacząco zwiększa ich aktywność. Eksperymenty funkcjonalne wykazały również, że wyciszanie neuronów TRHArc zmniejsza zdolność liraglutydu do tłumienia apetytu i masy ciała, co podkreśla konieczność obecności tych neuronów dla pełnego efektu terapeutycznego leku.

Ponadto naukowcy odkryli, że neurony TRHArc regulują również przyjmowanie pokarmu niezależnie od liraglutydu, co sugeruje ich szerszą rolę w kontroli apetytu.

Badanie potwierdziło, że neurony TRHArc wpływają na przyjmowanie pokarmu przede wszystkim poprzez szybkie hamowanie za pośrednictwem neuroprzekaźników, a nie opóźnioną sygnalizację peptydową, w której neuroprzekaźniki są aktywowane przez krótkie łańcuchy peptydowe. To rozróżnienie mogłoby udoskonalić przyszłe strategie terapeutyczne mające na celu tłumienie głodu.

Co więcej, wykazano, że aktywność neuronów TRHArc tłumi hiperfagię lub nienasycony głód powodowany przez neurony AgRP, zapewniając w ten sposób bezpośrednie mechanistyczne połączenie między tymi dwiema populacjami neuronów w regulacji bilansu energetycznego.

Wnioski

Ogólnie rzecz biorąc, badanie wykazało, że neurony TRHArc są krytycznymi mediatorami tłumienia apetytu i redukcji masy ciała wywołanego agonistami receptora GLP-1. Stwierdzono, że bezpośrednio hamując neurony AgRP wywołujące głód, neurony te odgrywają kluczową rolę w regulacji równowagi energetycznej.

Wyniki dostarczają cennych informacji na temat obwodów nerwowych leżących u podstaw terapii otyłości i torują drogę do opracowania bardziej precyzyjnych i potencjalnie minimalizujących skutki uboczne interwencji. Naukowcy są przekonani, że przyszłe badania mogą w większym stopniu wyjaśnić dodatkowe ścieżki i mechanizmy umożliwiające udoskonalenie i ulepszenie strategii leczenia otyłości.

Źródła: