Comutatorul foamei creierului: neuronii TRH sunt cheia în tratarea obezității

Comutatorul foamei creierului: neuronii TRH sunt cheia în tratarea obezității

Descoperirea revoluționară a rolului neuronilor TRH în suprimarea apetitului deschide noi posibilități pentru terapii anti-obezitate țintite și eficiente.

Un studiu publicat recent în jurnalMetabolismul naturala explorat mecanismele neuronale prin care agoniştii receptorului peptidei-1 de tip glucagon (GLP-1), cum ar fi liraglutida, suprimă apetitul şi promovează pierderea în greutate.

Prin integrarea tehnicilor de cartografiere moleculară, cercetătorii au identificat circuite neuronale hipotalamice specifice și neuroni care inhibă neuronii peptidei legate de agouti (AgRP) care conduc la foame, descoperind căi de semnalizare critice și ținte terapeutice suplimentare pentru reglarea apetitului și gestionarea obezității.

fundal

Cercetătorii au descoperit că neuronii TRHArc reglează aportul de alimente prin inhibarea rapidă mediată de neurotransmițători, spre deosebire de semnalizarea peptidică întârziată, evidențiind efectul lor rapid asupra suprimarii apetitului.

Obezitatea rămâne una dintre cele mai mari probleme de sănătate la nivel mondial, cu opțiuni limitate de tratament eficiente și durabile. Agoniştii receptorilor GLP-1, utilizaţi în mod obişnuit ca medicamente anti-obezitate, au demonstrat efecte puternice de suprimare a apetitului, dar mecanismele lor neuronale exacte nu sunt bine înţelese.

Cercetările existente sugerează că nucleul arcuat (Arc) al hipotalamusului este un centru critic pentru reglarea apetitului și găzduiește neuronii AgRP, care promovează puternic comportamentul de hrănire. Receptorii GLP-1 sunt exprimați în diferite regiuni ale creierului și periferice, dar există dovezi că receptorii GLP-1 localizați în Arc joacă un rol critic și distinct în mediarea suprimarii apetitului.

În ciuda acestor constatări, subtipurile și circuitele neuronale specifice implicate în suprimarea apetitului rămân neclare, în special cele care inhibă neuronii AgRP. Instrumentele moleculare avansate, cum ar fi transcriptomica cu o singură celulă și urmărirea virusului, oferă oportunități de a mapa aceste interacțiuni complexe. Mai mult, reducerea acestui decalaj de cunoștințe ar putea avansa terapiile pentru obezitate prin identificarea unor ținte neuronale mai precise și eficiente, reducând în același timp efectele secundare.

Despre studiu

În studiul de față, o echipă de oameni de știință a folosit o combinație de cartografiere moleculară și tehnici funcționale de neuroștiință pentru a investiga circuitele neuronale care stau la baza suprimarii apetitului indusă de agoniştii receptorilor GLP-1. Ei au dezvoltat metoda inovatoare RAMPANT (Rabies Afferent Mapping by Poly-A Nuclear Transcriptomics) pentru a identifica neuronii conectați la celulele AgRP din arcul hipotalamusului. În plus, au etichetat și caracterizat intrările sinaptice către neuronii AgRP folosind viruși adeno-asociați și urmărirea bazată pe rabie în modele de șoarece controlate de AgRP.

Studiul sa concentrat pe trei regiuni hipotalamice - arc, hipotalamus paraventricular (PVH) și hipotalamus dorsomedial (DMH). Cercetătorii au izolat nucleele din aceste zone pentru secvențierea acidului ribonucleic (ARN) cu un singur nucleu pentru a profila markerii transcriptomici.

S-a demonstrat că neuronii TRHArc reduc hiperfagia (foamea excesivă) chiar și în absența agoniștilor receptorilor GLP-1, sugerând potențialul lor ca ținte de sine stătătoare pentru tratamentul obezității.

În plus, studiul a identificat subtipuri de neuroni distincte din punct de vedere transcripțional, inclusiv neuronii asociați cu hormonul de eliberare a tirotropinei (TRH) în Arc, numiți neuroni TRHArc, care exprimă receptorii GLP-1 și au efecte inhibitoare asupra neuronilor AgRP. Pentru a confirma aceste interacțiuni, cercetătorii au efectuat cartografierea circuitelor asistate de channelrhodopsin la șoareci modificați genetic pentru a demonstra inhibarea funcțională sinaptică de către neuronii TRHArc. Aceste rezultate au fost validate în continuare folosind hibridizarea in situ cu fluorescență ARN pentru a identifica markerii moleculari cheie ai acestor neuroni. Această abordare combinată a oferit o precizie fără precedent în cartografierea subtipurilor de neuroni și a rolurilor acestora.

În plus, au fost efectuate studii funcționale pentru a testa rolul neuronilor TRHArc în comportamentul de hrănire. Cercetătorii au folosit, de asemenea, optogenetica, care folosește lumina pentru a controla activitatea celulelor, cum ar fi neuronii, pentru a activa selectiv neuronii TRHArc și pentru a măsura efectele acestora asupra aportului de alimente la șoarecii care țin post și hrăniți gratuit. În plus, imagistica cu calciu a examinat activarea directă a neuronilor TRHArc de către liraglutidă.

În cele din urmă, prin tăcere genetic neuronii TRHArc, cercetătorii au examinat, de asemenea, implicarea lor în efectele de suprimare a apetitului și de reducere a greutății ale liraglutidei.

Rezultate

Cercetătorii au observat că neuronii TRHArc sunt mediatori importanți ai efectelor de suprimare a poftei de mâncare ale liraglutidei. Acești neuroni inhibă direct neuronii AgRP din Arc, o populație cunoscută pentru controlul comportamentului de hrănire. Folosind trasarea bazată pe rabie combinată cu transcriptomica unicelulară, echipa a identificat că neuronii TRHArc sunt un subtip aferent critic al neuronilor AgRP. Ele sunt caracterizate prin expresia hormonului de eliberare a tirotropinei și a receptorilor GLP-1.

Mai mult, activarea optogenetică a neuronilor TRHArc a dus la o reducere a aportului de alimente la șoarecii care au post și hrăniți, demonstrând rolul lor în suprimarea aportului de alimente. Cartografierea sinaptică a confirmat, de asemenea, că neuronii TRHArc inhibă neuronii AgRP prin intrări legate de neurotransmițătorul acid gamma-aminobutiric (GABA).

Experimentele funcționale au arătat că neuronii TRHArc nu numai că suprimă aportul de alimente, ci și reglează greutatea corporală în timpul provocărilor metabolice, evidențiind rolul lor mai larg în echilibrul energetic.

În plus, imagistica cu calciu a arătat că liraglutida activează direct neuronii TRHArc și le crește semnificativ activitatea. Experimentele funcționale au arătat, de asemenea, că reducerea la tăcere a neuronilor TRHArc a redus capacitatea liraglutidei de a suprima apetitul și greutatea corporală, subliniind necesitatea acestor neuroni pentru efectul terapeutic complet al medicamentului.

În plus, cercetătorii au descoperit că neuronii TRHArc reglează, de asemenea, aportul alimentar independent de liraglutidă, sugerând rolul lor mai larg în controlul apetitului.

Studiul a confirmat că neuronii TRHArc influențează aportul de alimente în primul rând prin inhibarea rapidă mediată de neurotransmițători, mai degrabă decât prin semnalizarea întârziată a peptidelor, în care neurotransmițătorii sunt activați de lanțuri scurte de peptide. Această distincție ar putea rafina strategiile terapeutice viitoare pentru a suprima foamea.

Mai mult, sa demonstrat că activitatea neuronilor TRHArc suprimă hiperfagia sau foamea nesățioasă cauzată de neuronii AgRP, oferind astfel o legătură mecanică directă între aceste două populații neuronale în reglarea echilibrului energetic.

Concluzii

În general, studiul a demonstrat că neuronii TRHArc sunt mediatori critici ai suprimării poftei de mâncare induse de agonistul receptorului GLP-1 și ai reducerii în greutate. Prin inhibarea directă a neuronilor AgRP care promovează foamea, s-a descoperit că acești neuroni joacă un rol critic în reglarea echilibrului energetic.

Rezultatele oferă informații valoroase asupra circuitelor neuronale care stau la baza terapiilor pentru obezitate și deschid calea pentru dezvoltarea unor intervenții mai precise și potențial de reducere a efectelor secundare. Cercetătorii cred că cercetările viitoare ar putea elucida în continuare căi și mecanisme suplimentare pentru a rafina și a îmbunătăți strategiile de tratament a obezității.

Surse: