Mozgový spínač hladu: TRH neuróny sú kľúčom k liečbe obezity

Mozgový spínač hladu: TRH neuróny sú kľúčom k liečbe obezity

Prevratný objav úlohy TRH neurónov pri potláčaní chuti do jedla otvára nové možnosti pre cielené a účinné terapie proti obezite.

Štúdia nedávno publikovaná v časopisePrirodzený metabolizmusskúmali nervové mechanizmy, ktorými agonisty receptora glukagónu podobného peptidu-1 (GLP-1), ako je liraglutid, potláčajú chuť do jedla a podporujú chudnutie.

Integráciou techník molekulárneho mapovania výskumníci identifikovali špecifické hypotalamické nervové okruhy a neuróny, ktoré inhibujú neuróny peptidu súvisiaceho s aguti (AgRP) poháňajúce hlad, odhaľujúc kritické signálne dráhy a ďalšie terapeutické ciele pre reguláciu chuti do jedla a manažment obezity.

pozadia

Vedci zistili, že neuróny TRHArc regulujú príjem potravy prostredníctvom rýchlej inhibície sprostredkovanej neurotransmitermi, na rozdiel od oneskorenej peptidovej signalizácie, čo zdôrazňuje ich rýchly účinok na potlačenie chuti do jedla.

Obezita zostáva jedným z najväčších globálnych zdravotných problémov s obmedzenými účinnými a udržateľnými možnosťami liečby. Agonisty receptora GLP-1, bežne používané ako lieky proti obezite, preukázali silné účinky na potlačenie chuti do jedla, ale ich presné nervové mechanizmy nie sú dobre známe.

Existujúci výskum naznačuje, že oblúkové jadro (Arc) hypotalamu je kritickým centrom pre reguláciu chuti do jedla a nachádza sa v ňom neuróny AgRP, ktoré silne podporujú správanie pri kŕmení. Receptory GLP-1 sú exprimované v rôznych oblastiach mozgu a periférnych oblastí, ale existuje dôkaz, že receptory GLP-1 lokalizované v Arc hrajú rozhodujúcu a odlišnú úlohu pri sprostredkovaní potlačenia chuti do jedla.

Napriek týmto zisteniam zostávajú špecifické neurónové podtypy a okruhy zapojené do potlačenia chuti do jedla nejasné, najmä tie, ktoré inhibujú neuróny AgRP. Pokročilé molekulárne nástroje, ako je transkriptomika jednotlivých buniek a sledovanie vírusov, poskytujú príležitosti na mapovanie týchto zložitých interakcií. Okrem toho by preklenutie tejto vedomostnej medzery mohlo pokročiť v liečbe obezity identifikáciou presnejších a účinnejších nervových cieľov pri súčasnom znížení vedľajších účinkov.

O štúdiu

V tejto štúdii tím neurovedcov použil kombináciu molekulárneho mapovania a funkčných neurovedeckých techník na preskúmanie nervových obvodov, ktoré sú základom potlačenia chuti do jedla vyvolaného agonistami receptora GLP-1. Vyvinuli inovatívnu metódu RAMPANT (Rabies Afferent Mapping by Poly-A Nuclear Transcriptomics) na identifikáciu neurónov spojených s AgRP bunkami v oblúku hypotalamu. Okrem toho označili a charakterizovali synaptické vstupy do neurónov AgRP pomocou adeno-asociovaných vírusov a sledovania na báze besnoty v modeloch myší kontrolovaných AgRP.

Štúdia sa zamerala na tri oblasti hypotalamu – oblúk, paraventrikulárny hypotalamus (PVH) a dorzomediálny hypotalamus (DMH). Výskumníci izolovali jadrá z týchto oblastí na sekvenovanie jednojadrovej ribonukleovej kyseliny (RNA) na profilovanie transkriptomických markerov.

Ukázalo sa, že neuróny TRHArc znižujú hyperfágiu (nadmerný hlad) aj v neprítomnosti agonistov receptora GLP-1, čo naznačuje ich potenciál ako samostatných cieľov na liečbu obezity.

Okrem toho štúdia identifikovala transkripčne odlišné podtypy neurónov, vrátane neurónov spojených s hormónom uvoľňujúcim tyrotropín (TRH) v Arc, nazývané neuróny TRHArc, ktoré exprimujú receptory GLP-1 a majú inhibičné účinky na neuróny AgRP. Na potvrdenie týchto interakcií výskumníci vykonali mapovanie obvodov s pomocou channelrhodopsínu u geneticky modifikovaných myší, aby preukázali funkčnú synaptickú inhibíciu neurónmi TRHArc. Tieto výsledky boli ďalej validované použitím RNA fluorescenčnej in situ hybridizácie na identifikáciu kľúčových molekulárnych markerov týchto neurónov. Tento kombinovaný prístup poskytol bezprecedentnú presnosť pri mapovaní podtypov neurónov a ich úloh.

Okrem toho sa uskutočnili funkčné štúdie na testovanie úlohy TRHArc neurónov pri kŕmení. Výskumníci tiež použili optogenetiku, ktorá využíva svetlo na riadenie aktivity buniek, ako sú neuróny, na selektívnu aktiváciu neurónov TRHArc a meranie ich účinkov na príjem potravy u myší nalačno a voľne kŕmených. Okrem toho zobrazovanie vápnika skúmalo priamu aktiváciu neurónov TRHArc liraglutidom.

Nakoniec, genetickým umlčaním neurónov TRHArc výskumníci tiež skúmali ich zapojenie do účinkov liraglutidu na potláčanie chuti do jedla a znižovanie hmotnosti.

Výsledky

Vedci zistili, že neuróny TRHArc sú dôležitými mediátormi účinkov liraglutidu na potláčanie chuti do jedla. Tieto neuróny priamo inhibujú neuróny AgRP v Arc, populácii, o ktorej je známe, že kontroluje správanie pri kŕmení. Pomocou sledovania na báze besnoty v kombinácii s jednobunkovou transkriptomikou tím zistil, že neuróny TRHArc sú kritickým aferentným podtypom neurónov AgRP. Sú charakterizované expresiou hormónu uvoľňujúceho tyrotropín a receptorov GLP-1.

Okrem toho optogenetická aktivácia neurónov TRHArc viedla k zníženému príjmu potravy u hladených a kŕmených myší, čo demonštruje ich úlohu pri potláčaní príjmu potravy. Synaptické mapovanie tiež potvrdilo, že neuróny TRHArc inhibujú neuróny AgRP prostredníctvom vstupov súvisiacich s neurotransmiterom kyseliny gama-aminomaslovej (GABA).

Funkčné experimenty ukázali, že neuróny TRHArc nielen potláčajú príjem potravy, ale regulujú aj telesnú hmotnosť počas metabolických výziev, čím sa zdôrazňuje ich širšia úloha v energetickej rovnováhe.

Okrem toho zobrazovanie vápnika odhalilo, že liraglutid priamo aktivuje neuróny TRHArc a výrazne zvyšuje ich aktivitu. Funkčné experimenty tiež ukázali, že umlčanie neurónov TRHArc znížilo schopnosť liraglutidu potláčať chuť do jedla a telesnú hmotnosť, čím sa zdôraznila nevyhnutnosť týchto neurónov pre úplný terapeutický účinok lieku.

Okrem toho vedci zistili, že neuróny TRHArc tiež regulujú príjem potravy nezávisle od liraglutidu, čo naznačuje ich širšiu úlohu pri kontrole chuti do jedla.

Štúdia potvrdila, že neuróny TRHArc ovplyvňujú príjem potravy predovšetkým prostredníctvom rýchlej inhibície sprostredkovanej neurotransmitermi, a nie prostredníctvom oneskorenej peptidovej signalizácie, pri ktorej sú neurotransmitery aktivované krátkymi peptidovými reťazcami. Toto rozlíšenie by mohlo zlepšiť budúce terapeutické stratégie na potlačenie hladu.

Ďalej sa ukázalo, že aktivita neurónov TRHArc potláča hyperfágiu alebo neukojiteľný hlad spôsobený neurónmi AgRP, čím poskytuje priame mechanické spojenie medzi týmito dvoma neurónovými populáciami pri regulácii energetickej rovnováhy.

Závery

Celkovo štúdia preukázala, že neuróny TRHArc sú kritickými mediátormi potlačenia chuti do jedla a redukcie hmotnosti vyvolanej agonistom receptora GLP-1. Priamo inhibíciou neurónov AgRP, ktoré podporujú hlad, sa zistilo, že tieto neuróny zohrávajú rozhodujúcu úlohu pri regulácii energetickej rovnováhy.

Výsledky poskytujú cenné poznatky o nervových obvodoch, ktoré sú základom liečby obezity, a pripravujú pôdu pre vývoj presnejších zásahov, ktoré môžu minimalizovať vedľajšie účinky. Vedci sa domnievajú, že budúci výskum by mohol ďalej objasniť ďalšie cesty a mechanizmy na zdokonalenie a zlepšenie stratégií liečby obezity.

Zdroje: