Stikalo lakote v možganih: nevroni TRH so ključni za zdravljenje debelosti

Stikalo lakote v možganih: nevroni TRH so ključni za zdravljenje debelosti

Prelomno odkritje vloge nevronov TRH pri zaviranju apetita odpira nove možnosti za ciljno usmerjene in učinkovite terapije proti debelosti.

Študija, nedavno objavljena v revijiNaravni metabolizemraziskoval nevronske mehanizme, s katerimi agonisti receptorjev glukagonu podobnega peptida-1 (GLP-1), kot je liraglutid, zavirajo apetit in spodbujajo izgubo teže.

Z integracijo tehnik molekularnega kartiranja so raziskovalci identificirali specifična hipotalamična nevronska vezja in nevrone, ki zavirajo nevrone peptida, povezanega z agoutijem (AgRP), ki spodbujajo lakoto, s čimer so razkrili kritične signalne poti in dodatne terapevtske cilje za uravnavanje apetita in obvladovanje debelosti.

ozadje

Raziskovalci so ugotovili, da nevroni TRHArc uravnavajo vnos hrane s hitro inhibicijo, posredovano z nevrotransmiterji, v nasprotju z zapoznelim peptidnim signaliziranjem, kar poudarja njihov hiter učinek na zaviranje apetita.

Debelost ostaja eden največjih svetovnih zdravstvenih problemov z omejenimi učinkovitimi in trajnostnimi možnostmi zdravljenja. Agonisti receptorjev GLP-1, ki se pogosto uporabljajo kot zdravila proti debelosti, so pokazali močne učinke zaviranja apetita, vendar njihovi natančni nevronski mehanizmi niso dobro razumljeni.

Obstoječe raziskave kažejo, da je arkuatno jedro (Arc) hipotalamusa kritično središče za uravnavanje apetita in vsebuje nevrone AgRP, ki močno spodbujajo prehranjevalno vedenje. Receptorji GLP-1 se izražajo v različnih možganskih in perifernih regijah, vendar obstajajo dokazi, da imajo receptorji GLP-1, lokalizirani na Arc, kritično in izrazito vlogo pri posredovanju zaviranja apetita.

Kljub tem ugotovitvam ostajajo specifični nevronski podtipi in vezja, ki sodelujejo pri zaviranju apetita, nejasni, zlasti tisti, ki zavirajo nevrone AgRP. Napredna molekularna orodja, kot sta enocelična transkriptomika in sledenje virusom, nudijo priložnosti za preslikavo teh kompleksnih interakcij. Poleg tega bi premostitev te vrzeli v znanju lahko izboljšala terapije debelosti z identifikacijo natančnejših in učinkovitejših nevronskih ciljev ob zmanjšanju stranskih učinkov.

O študiju

V tej študiji je skupina nevroznanstvenikov uporabila kombinacijo molekularnega kartiranja in funkcionalnih nevroznanstvenih tehnik, da bi raziskala nevronska vezja, na katerih temelji zatiranje apetita, ki ga povzročajo agonisti receptorjev GLP-1. Razvili so inovativno metodo RAMPANT (Rabies Afferent Mapping by Poly-A Nuclear Transcriptomics) za identifikacijo nevronov, povezanih s celicami AgRP v loku hipotalamusa. Poleg tega so označili in karakterizirali sinaptične vnose v nevrone AgRP z uporabo adeno-povezanih virusov in sledenja na osnovi stekline v modelih miši, nadzorovanih z AgRP.

Študija se je osredotočila na tri hipotalamične regije - Arc, paraventrikularni hipotalamus (PVH) in dorsomedialni hipotalamus (DMH). Raziskovalci so izolirali jedra iz teh območij za sekvenciranje enojedrne ribonukleinske kisline (RNA) za profiliranje transkriptomskih markerjev.

Pokazalo se je, da nevroni TRHArc zmanjšajo hiperfagijo (pretirano lakoto) tudi v odsotnosti agonistov receptorja GLP-1, kar kaže na njihov potencial kot samostojne tarče za zdravljenje debelosti.

Poleg tega je študija identificirala transkripcijsko različne podtipe nevronov, vključno z nevroni, povezanimi s hormonom, ki sprošča tirotropin (TRH) v Arc, imenovanimi nevroni TRHArc, ki izražajo receptorje GLP-1 in imajo zaviralne učinke na nevrone AgRP. Da bi potrdili te interakcije, so raziskovalci izvedli kartiranje vezja s pomočjo kanalrodopsina pri gensko spremenjenih miših, da bi dokazali funkcionalno sinaptično inhibicijo nevronov TRHArc. Ti rezultati so bili nadalje potrjeni z uporabo fluorescenčne hibridizacije RNA in situ za identifikacijo ključnih molekularnih markerjev teh nevronov. Ta kombinirani pristop je zagotovil natančnost brez primere pri preslikavi podtipov nevronov in njihovih vlog.

Poleg tega so bile izvedene funkcionalne študije za testiranje vloge nevronov TRHArc pri prehranjevanju. Raziskovalci so uporabili tudi optogenetiko, ki uporablja svetlobo za nadzor aktivnosti celic, kot so nevroni, za selektivno aktiviranje nevronov TRHArc in merjenje njihovih učinkov na vnos hrane pri miših na tešče in prosto hranjenih miših. Poleg tega je slikanje s kalcijem preučilo neposredno aktivacijo nevronov TRHArc z liraglutidom.

Nazadnje so raziskovalci z genetskim utišanjem nevronov TRHArc preučili tudi njihovo vpletenost v učinke liraglutida na zaviranje apetita in zmanjševanje telesne teže.

Rezultati

Raziskovalci so opazili, da so nevroni TRHArc pomembni mediatorji učinkov liraglutida na zaviranje apetita. Ti nevroni neposredno zavirajo nevrone AgRP v Arc, populaciji, za katero je znano, da nadzoruje prehranjevalno vedenje. Z uporabo sledenja na podlagi stekline v kombinaciji z enocelično transkriptomiko je skupina ugotovila, da so nevroni TRHArc kritični aferentni podtip nevronov AgRP. Zanje je značilno izražanje tirotropin-sproščujočega hormona in receptorjev GLP-1.

Poleg tega je optogenetska aktivacija nevronov TRHArc povzročila zmanjšan vnos hrane pri miših na tešče in hranjenih miših, kar dokazuje njihovo vlogo pri zaviranju vnosa hrane. Sinaptično kartiranje je tudi potrdilo, da nevroni TRHArc zavirajo nevrone AgRP prek vnosov, povezanih z nevrotransmiterjem gama-aminomasleno kislino (GABA).

Funkcionalni poskusi so pokazali, da nevroni TRHArc ne le zavirajo vnos hrane, ampak tudi uravnavajo telesno težo med presnovnimi izzivi, kar poudarja njihovo širšo vlogo pri energijskem ravnovesju.

Poleg tega je slikanje s kalcijem pokazalo, da liraglutid neposredno aktivira nevrone TRHArc in znatno poveča njihovo aktivnost. Funkcionalni poskusi so tudi pokazali, da je utišanje nevronov TRHArc zmanjšalo sposobnost liraglutida za zaviranje apetita in telesne teže, kar je poudarilo nujnost teh nevronov za polni terapevtski učinek zdravila.

Poleg tega so raziskovalci ugotovili, da nevroni TRHArc uravnavajo tudi vnos hrane neodvisno od liraglutida, kar kaže na njihovo širšo vlogo pri nadzoru apetita.

Študija je potrdila, da nevroni TRHArc vplivajo na vnos hrane predvsem s hitro inhibicijo, posredovano z nevrotransmiterji, in ne z zapoznelim peptidnim signaliziranjem, pri katerem se nevrotransmiterji aktivirajo s kratkimi peptidnimi verigami. To razlikovanje bi lahko izboljšalo prihodnje terapevtske strategije za zatiranje lakote.

Poleg tega se je pokazalo, da aktivnost nevronov TRHArc zavira hiperfagijo ali nenasitno lakoto, ki jo povzročajo nevroni AgRP, s čimer zagotavlja neposredno mehanično povezavo med tema dvema nevronskima populacijama pri uravnavanju energijskega ravnovesja.

Sklepi

Na splošno je študija pokazala, da so nevroni TRHArc kritični mediatorji zatiranja apetita in zmanjšanja telesne teže, ki ga povzroči agonist receptorja GLP-1. Z neposrednim zaviranjem nevronov AgRP, ki spodbujajo lakoto, je bilo ugotovljeno, da imajo ti nevroni ključno vlogo pri uravnavanju energijskega ravnovesja.

Rezultati zagotavljajo dragocen vpogled v nevronska vezja, na katerih temeljijo terapije debelosti, in utirajo pot razvoju natančnejših posegov, ki potencialno zmanjšujejo stranske učinke. Raziskovalci verjamejo, da bi prihodnje raziskave lahko dodatno razjasnile dodatne poti in mehanizme za izboljšanje in izboljšanje strategij zdravljenja debelosti.

Viri: