Hjärnans hungeromkopplare: TRH-neuroner är nyckeln till att behandla fetma

Hjärnans hungeromkopplare: TRH-neuroner är nyckeln till att behandla fetma

Banbrytande upptäckt av TRH-neuronernas roll i aptitdämpning öppnar nya möjligheter för riktade och effektiva behandlingar mot fetma.

En studie som nyligen publicerades i tidskriftenNaturlig ämnesomsättningutforskade de neurala mekanismerna genom vilka glukagonliknande peptid-1-receptoragonister (GLP-1) såsom liraglutid undertrycker aptiten och främjar viktminskning.

Genom att integrera molekylära kartläggningstekniker identifierade forskare specifika hypotalamiska neurala kretsar och neuroner som hämmar hungerdrivande agouti-relaterade peptidneuroner (AgRP), som avslöjar kritiska signalvägar och ytterligare terapeutiska mål för aptitreglering och fetmahantering.

bakgrund

Forskarna fann att TRHArc-neuroner reglerar födointag genom snabb neurotransmittormedierad hämning, i motsats till fördröjd peptidsignalering, vilket framhäver deras snabba effekt på aptitnedsättning.

Fetma är fortfarande ett av de största globala hälsoproblemen med begränsade effektiva och hållbara behandlingsalternativ. GLP-1-receptoragonister, som vanligtvis används som läkemedel mot fetma, har visat kraftfulla aptitdämpande effekter, men deras exakta neurala mekanismer är inte väl förstådda.

Befintlig forskning tyder på att den bågformade kärnan (bågen) i hypotalamus är ett kritiskt centrum för aptitreglering och hyser AgRP-neuronerna, som starkt främjar ätbeteende. GLP-1-receptorer uttrycks i olika hjärna och perifera regioner, men det finns bevis för att Arc-lokaliserade GLP-1-receptorer spelar en kritisk och distinkt roll för att förmedla aptitundertryckning.

Trots dessa fynd förblir de specifika neuronala subtyperna och kretsarna som är involverade i aptitdämpning oklara, särskilt de som hämmar AgRP-neuroner. Avancerade molekylära verktyg som encellig transkriptomik och virusspårning ger möjligheter att kartlägga dessa komplexa interaktioner. Att överbrygga denna kunskapsklyfta skulle dessutom kunna främja fetmaterapier genom att identifiera mer exakta och effektiva neurala mål samtidigt som biverkningar minskas.

Om studien

I den aktuella studien använde ett team av neuroforskare en kombination av molekylär kartläggning och funktionella neurovetenskapliga tekniker för att undersöka de neurala kretsar som ligger till grund för aptitundertryckning inducerad av GLP-1-receptoragonister. De utvecklade den innovativa metoden RAMPANT (Rabies Afferent Mapping by Poly-A Nuclear Transcriptomics) för att identifiera neuroner kopplade till AgRP-celler i hypotalamusbågen. Dessutom märkte och karakteriserade de de synaptiska ingångarna till AgRP-neuroner med hjälp av adenoassocierade virus och rabiesbaserad spårning i AgRP-kontrollerade musmodeller.

Studien fokuserade på tre hypotalamusregioner – Arc, paraventrikulär hypotalamus (PVH) och dorsomedial hypotalamus (DMH). Forskarna isolerade kärnorna från dessa områden för enkelkärnig ribonukleinsyra (RNA) sekvensering för att profilera transkriptomiska markörer.

TRHArc-neuroner har visat sig minska hyperfagi (överdriven hunger) även i frånvaro av GLP-1-receptoragonister, vilket tyder på deras potential som fristående mål för behandling av fetma.

Dessutom identifierade studien transkriptionellt distinkta neuronsubtyper, inklusive neuroner associerade med tyrotropinfrisättande hormon (TRH) i Arc, kallade TRHArc-neuroner, som uttrycker GLP-1-receptorer och har hämmande effekter på AgRP-neuroner. För att bekräfta dessa interaktioner utförde forskarna kanalrhodopsin-assisterad kretskartläggning i genetiskt modifierade möss för att demonstrera funktionell synaptisk hämning av TRHArc-neuroner. Dessa resultat validerades ytterligare med användning av RNA-fluorescens in situ-hybridisering för att identifiera nyckelmolekylära markörer för dessa neuroner. Detta kombinerade tillvägagångssätt gav oöverträffad precision vid kartläggning av neuronsubtyper och deras roller.

Dessutom utfördes funktionella studier för att testa rollen av TRHArc-neuroner i matningsbeteende. Forskarna använde också optogenetik, som använder ljus för att kontrollera aktiviteten hos celler som neuroner, för att selektivt aktivera TRHArc-neuroner och mäta deras effekter på födointag i fastande och frimatade möss. Dessutom undersökte kalciumavbildning den direkta aktiveringen av TRHArc-neuroner av liraglutid.

Slutligen, genom att genetiskt tysta TRHArc-neuroner, undersökte forskarna också deras engagemang i de aptitdämpande och viktreducerande effekterna av liraglutid.

Resultat

Forskarna observerade att TRHArc-neuroner är viktiga förmedlare av de aptitdämpande effekterna av liraglutid. Dessa neuroner hämmar direkt AgRP-neuroner i Arc, en population som är känd för att kontrollera matningsbeteende. Med hjälp av rabiesbaserad spårning i kombination med encellig transkriptomik identifierade teamet att TRHArc-neuroner är en kritisk afferent subtyp av AgRP-neuroner. De kännetecknas av uttrycket av tyrotropinfrisättande hormon och GLP-1-receptorer.

Dessutom resulterade optogenetisk aktivering av TRHArc-neuroner i minskat födointag hos fastande och matade möss, vilket visar deras roll i att undertrycka födointag. Synaptisk kartläggning bekräftade också att TRHArc-neuroner hämmar AgRP-neuroner genom input relaterade till signalsubstansen gamma-aminosmörsyra (GABA).

Funktionella experiment visade att TRHArc-neuroner inte bara undertrycker födointag utan också reglerar kroppsvikten under metabola utmaningar, vilket belyser deras bredare roll i energibalansen.

Dessutom visade kalciumavbildning att liraglutid direkt aktiverar TRHArc-neuroner och avsevärt ökar deras aktivitet. Funktionella experiment visade också att tystnad av TRHArc-neuroner minskade liraglutides förmåga att undertrycka aptit och kroppsvikt, vilket framhävde nödvändigheten av dessa neuroner för läkemedlets fulla terapeutiska effekt.

Dessutom fann forskarna att TRHArc-neuroner också reglerar födointag oberoende av liraglutid, vilket tyder på deras bredare roll i aptitkontroll.

Studien bekräftade att TRHArc-neuroner påverkar födointaget främst genom snabb neurotransmittormedierad hämning snarare än fördröjd peptidsignalering, där neurotransmittorer aktiveras av korta peptidkedjor. Denna distinktion kan förfina framtida terapeutiska strategier för att undertrycka hunger.

Dessutom har aktiviteten hos TRHArc-neuroner visats undertrycka hyperfagi eller omättlig hunger orsakad av AgRP-neuroner, vilket ger en direkt mekanistisk koppling mellan dessa två neuronala populationer för att reglera energibalansen.

Slutsatser

Sammantaget visade studien att TRHArc-neuroner är kritiska mediatorer av GLP-1-receptoragonist-inducerad aptitdämpning och viktminskning. Genom att direkt hämma hungerfrämjande AgRP-neuroner visade sig dessa neuroner spela en avgörande roll för att reglera energibalansen.

Resultaten ger värdefulla insikter i de neurala kretsar som ligger bakom fetmaterapier och banar väg för utvecklingen av mer exakta och potentiellt biverkningsminimerande insatser. Forskarna tror att framtida forskning kan ytterligare belysa ytterligare vägar och mekanismer för att förfina och förbättra behandlingsstrategier för fetma.

Källor: