大脑的饥饿开关：TRH 神经元是治疗肥胖的关键

大脑的饥饿开关：TRH 神经元是治疗肥胖的关键

TRH 神经元在食欲抑制中的作用的突破性发现为靶向有效的抗肥胖治疗开辟了新的可能性。

最近发表在期刊上的一项研究自然新陈代谢研究人员探索了利拉鲁肽等胰高血糖素样肽 1 受体激动剂 (GLP-1) 抑制食欲和促进减肥的神经机制。

通过整合分子图谱技术，研究人员确定了抑制饥饿驱动刺鼠相关肽（AgRP）神经元的特定下丘脑神经回路和神经元，揭示了食欲调节和肥胖管理的关键信号通路和其他治疗靶点。

背景

研究人员发现，TRHArc 神经元通过快速神经递质介导的抑制来调节食物摄入，而不是延迟肽信号传导，这突显了它们对食欲抑制的快速作用。

肥胖仍然是全球最大的健康问题之一，有效和可持续的治疗选择有限。 GLP-1 受体激动剂通常用作抗肥胖药物，已显示出有效的食欲抑制作用，但其确切的神经机制尚不清楚。

现有研究表明，下丘脑的弓状核 (Arc) 是食欲调节的关键中心，并容纳有 AgRP 神经元，可强烈促进进食行为。 GLP-1 受体在不同的大脑和外周区域表达，但有证据表明 Arc 定位的 GLP-1 受体在介导食欲抑制中发挥着关键而独特的作用。

尽管有这些发现，但参与食欲抑制的特定神经元亚型和回路仍不清楚，特别是那些抑制 AgRP 神经元的神经元亚型和回路。单细胞转录组学和病毒追踪等先进的分子工具为绘制这些复杂的相互作用提供了机会。此外，弥合这一知识差距可以通过识别更精确和有效的神经靶点同时减少副作用来推进肥胖治疗。

关于该研究

在本研究中，一组神经科学家结合使用分子图谱和功能神经科学技术来研究 GLP-1 受体激动剂引起的食欲抑制的神经回路。他们开发了创新的 RAMPANT（Poly-A 核转录组学狂犬病传入图谱）方法来识别与下丘脑弓中 AgRP 细胞相连的神经元。此外，他们在 AgRP 控制的小鼠模型中使用腺相关病毒和基于狂犬病的跟踪来标记和表征 AgRP 神经元的突触输入。

该研究重点关注下丘脑的三个区域——弧形区、下丘脑室旁区（PVH）和下丘脑背内侧区（DMH）。研究人员从这些区域分离出细胞核，进行单核核糖核酸 (RNA) 测序，以分析转录组标记。

研究表明，即使在没有 GLP-1 受体激动剂的情况下，TRHArc 神经元也能减少食欲过盛（过度饥饿），这表明它们有可能作为治疗肥胖的独立靶点。

此外，该研究还确定了转录上不同的神经元亚型，包括与弓中促甲状腺素释放激素（TRH）相关的神经元，称为 TRHArc 神经元，它们表达 GLP-1 受体并对 AgRP 神经元有抑制作用。为了证实这些相互作用，研究人员在转基因小鼠中进行了通道视紫红质辅助电路图谱分析，以证明 TRHArc 神经元的功能性突触抑制。使用 RNA 荧光原位杂交鉴定这些神经元的关键分子标记，进一步验证了这些结果。这种组合方法在绘制神经元亚型及其作用方面提供了前所未有的精度。

此外，还进行了功能研究来测试 TRHArc 神经元在进食行为中的作用。研究人员还利用光遗传学，利用光来控制神经元等细胞的活动，选择性地激活 TRHArc 神经元，并测量它们对禁食和自由喂养小鼠食物摄入的影响。此外，钙成像检查了利拉鲁肽对 TRHArc 神经元的直接激活。

最后，通过基因沉默 TRHArc 神经元，研究人员还检查了它们在利拉鲁肽抑制食欲和减肥作用中的作用。

结果

研究人员观察到 TRHArc 神经元是利拉鲁肽食欲抑制作用的重要介质。这些神经元直接抑制弧区中的 AgRP 神经元，弧区是已知控制摄食行为的群体。使用基于狂犬病的追踪与单细胞转录组学相结合，研究小组确定 TRHArc 神经元是 AgRP 神经元的关键传入亚型。它们的特点是表达促甲状腺素释放激素和 GLP-1 受体。

此外，TRHArc 神经元的光遗传学激活导致禁食和进食小鼠的食物摄入量减少，证明了它们在抑制食物摄入方面的作用。突触图谱还证实 TRHArc 神经元通过与神经递质 γ-氨基丁酸 (GABA) 相关的输入抑制 AgRP 神经元。

功能实验表明，TRHArc 神经元不仅能抑制食物摄入，还能在代谢挑战期间调节体重，凸显了它们在能量平衡中更广泛的作用。

此外，钙成像显示利拉鲁肽直接激活TRHArc神经元并显着增加其活性。功能实验还表明，沉默 TRHArc 神经元会降低利拉鲁肽抑制食欲和体重的能力，这凸显了这些神经元对于药物充分治疗效果的必要性。

此外，研究人员发现 TRHArc 神经元还独立于利拉鲁肽调节食物摄入，这表明它们在食欲控制中发挥更广泛的作用。

研究证实，TRHArc 神经元主要通过快速神经递质介导的抑制而不是延迟肽信号传导来影响食物摄入，其中神经递质由短肽链激活。这种区别可以完善未来抑制饥饿的治疗策略。

此外，TRHArc 神经元的活性已被证明可以抑制 AgRP 神经元引起的食欲过盛或无法满足的饥饿，从而在这两个神经元群之间提供调节能量平衡的直接机制联系。

结论

总体而言，该研究表明 TRHArc 神经元是 GLP-1 受体激动剂诱导的食欲抑制和体重减轻的关键介质。通过直接抑制促进饥饿的 AgRP 神经元，这些神经元被发现在调节能量平衡中发挥着关键作用。

这些结果为肥胖治疗背后的神经回路提供了宝贵的见解，并为开发更精确且潜在副作用最小化的干预措施铺平了道路。研究人员相信，未来的研究可以进一步阐明其他途径和机制，以完善和改善肥胖治疗策略。

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