Von Labormodellen zu kleinen menschlichen Studien: Eine neue Übersicht untersucht, ob beliebte Stoffwechselmedikamente dazu beitragen könnten, den Konsum von Alkohol, Nikotin und Drogen einzudämmen, und hebt hervor, wie viel klinische Prüfung noch vor uns liegt.

In einer aktuellen Studie, die in der Zeitschrift Frontiers in Pharmacology veröffentlicht wurde, untersuchten Forscher die potenzielle Rolle von GLP-1-Rezeptor-Agonisten (RAs) bei der Behandlung von Substanzgebrauchsstörungen (SUDs).

Substanzgebrauchsstörungen und die Notwendigkeit von GLP-1-basierten Therapien

Substanzgebrauchsstörungen stellen ein erhebliches Problem für die öffentliche Gesundheit dar, da sie durch begrenzte therapeutische Wirksamkeit und hohe Rückfallquoten gekennzeichnet sind. GLP-1 RAs, die ursprünglich zur Behandlung von Typ-2-Diabetes (T2D) und Fettleibigkeit entwickelt wurden, haben sich als vielversprechende Kandidaten zur Behandlung von Sucht herausgestellt. Neben ihren appetithemmenden und blutzuckersenkenden Effekten zeigen GLP-1 RAs neuroprotektive und entzündungshemmende Eigenschaften im zentralen Nervensystem sowie eine Beeinflussung von immunentzündlichen Signalen im Darm über GLP-1-Rezeptoren.

Umfang und Ziele der Studie

In der vorliegenden Studie bewerteten die Forscher systematisch das therapeutische Potenzial von GLP-1 RAs bei der Behandlung von SUD. Zunächst wurde eine umfassende Suche in verschiedenen Datenbanken (Web of Science, Scopus, PubMed, Cochrane Central Register, Embase und PsycINFO) durchgeführt, um randomisierte kontrollierte Studien (RCTs), präklinische Studien und klinische Studien mit Kontrollgruppen zu identifizieren. Nach der Bereinigung der Daten wurden Titel und Abstracts gesichtet und die vollständigen Texte überprüft.

Studienauswahl und Datenauswertung

Aus den identifizierten Studien wurden relevante Daten extrahiert, darunter Studienmerkmale, Stichprobendetails, Einzelheiten zu Interventionen, Ergebnisse und statistische Methoden. Das Cochrane-Risiko-Bewertungsinstrument wurde verwendet, um die Qualität der Studien zu beurteilen. Aufgrund der Heterogenität in Studiendesigns, Interventionen und Outcome-Messungen wurden die Beweise aus klinischen und präklinischen Studien narrativ zusammengefasst.

Überblick über die einbezogenen Studien

Die Suchstrategie ergab 2.869 Aufzeichnungen. Von diesen erfüllten 41 Studien die Einschlusskriterien, und eine weitere anspruchsvolle klinische Studie wurde durch manuelle Referenzverfolgung identifiziert, sodass insgesamt 42 Studien einbezogen wurden. Sechs davon waren klinische Studien, einschließlich Pilotstudien, sekundärer Analysen und RCTs; die übrigen waren präklinische Studien, die hauptsächlich mit Nagetieren durchgeführt wurden.

Präklinische Modelle und Verhaltensparadigmen

Die präklinischen Studien verwendeten validierte Verhaltensparadigmen, um das suchtbezogene Verhalten zu bewerten, darunter orale Selbstverabreichung, intravenöse Verabreichung, drogen- und hinweisbedingte Rückfälle, bedingte Vorliebe und operante Konditionierung.

Klinischer Fokus und untersuchte Substanzen

Klinische Studien befassten sich hauptsächlich mit Nikotin- und Alkoholgebrauchsstörungen und bewerteten die pharmacologischen Effekte auf Konsum, Verlangen, Abstinenz und verwandte neuroendokrine oder metabolische Parameter. In den Studien war Alkohol die am häufigsten untersuchte Substanz, gefolgt von Kokain, Nikotin und Opioiden.

Bewertete GLP-1-Rezeptor-Agonisten

Die verwendeten GLP-1 RAs umfassten Liraglutid, Dulaglutid, Exendin-4 und Semaglutid. Exendin-4 wurde in Modellen für Kokain und Nikotin bewertet. Liraglutid und Semaglutid wurden überwiegend im Kontext von Opioid- und Alkoholgebrauchsstörungen untersucht. Dulaglutid wurde ausschließlich in klinischen Studien zu alkoholbezogenen Ergebnissen und zur Raucherentwöhnung untersucht, wobei die Alkoholaufnahme häufig als sekundäres Ergebnis bewertet wurde.

Ergebnisse in den Studien

In den Studien wurden eine Vielzahl von Ergebnissen bewertet, die neurobiologische, klinische und Verhaltensbereiche umfassten. Neurobiologische Ergebnisse beinhalteten Veränderungen in der dopaminergen Signalübertragung, neuroentzündliche Marker, zirkulierende Insulin- und GLP-1-Spiegel sowie die Aktivierung belohnungsbezogener Gehirnregionen.

Verhaltensergebnisse umfassten Substanzkonsum, motivationale Anreize, Rückfallverhalten und ein suchtbezogenes Verhalten. Klinische Endpunkte konzentrierten sich auf die Intensität des Verlangens, den täglichen Substanzkonsum, Gewichtänderungen, Verträglichkeit der Behandlung und die Dauer der Abstinenz.

Klinische Evidenz zur Alkoholgebrauchsstörung

Zwei klinische Studien untersuchten hauptsächlich die Effekte von GLP-1 RAs bei Alkoholgebrauchsstörung (AUD). Eine Studie, die Semaglutid bei AUD-Patienten untersuchte, zeigte eine reduzierte Alkoholaufnahme, berichtete jedoch von inkonsistenten Effekten an Tagen mit hohem Konsum.

In einer anderen Studie wurde keine allgemeine Reduktion der Tage mit hohem Konsum bei Exenatid beobachtet. Sekundäre Analysen zeigten jedoch signifikante Rückgänge bei Personen mit einem Body-Mass-Index (BMI) über 30 kg/m². Zudem beinhaltete eine Raucherentwöhnungsstudie mit Dulaglutid eine sekundäre Analyse der alkoholspezifischen Ergebnisse, die einen verringerten wöchentlichen Alkoholverbrauch berichtete, mit schwächeren Effekten bei stärkeren Trinkern.

Präklinische Evidenz zur Alkoholgebrauchsstörung

Präklinische Studien unterstützen ebenfalls die Verwendung von GLP-1 RAs bei der Behandlung von AUD. Exendin-4 reduzierte das rückfallähnliche Trinkverhalten bei Mäusen, was zu einer Verzögerung des erneuten Alkoholgenusses führte und die Anzahl der Trinkepisoden verringerte.

Ähnlich führte Semaglutid zu einem verringerten rückfallähnlichen Trinkverhalten und zu einer verminderten Alkoholaufnahme bei Nagetieren. Außerdem führte die Behandlung mit Liraglutid zu einer signifikanten Verringerung des Alkoholverbrauchs bei Nagetieren mit hohem Ausgangsalkoholverbrauch.

Evidenz zur Tabakgebrauchsstörung

In einer RCT zur Untersuchung von GLP-1 RAs bei Tabakgebrauchsstörung reduzierte die Behandlung mit Semaglutid das tägliche Zigarettenrauchen. Die Behandlung mit Dulaglutid führte zu einer signifikanten Verringerung des Gewichtszuwachses nach der Raucherentwöhnung.

Eine Pilotstudie berichtete, dass eine Kombination aus Exenatid und Nikotinersatztherapie die Abstinenzraten beim Rauchen verbesserte, Entzugssymptome reduzierte und den nach der Entwöhnung auftretenden Gewichtszuwachs linderte. In einer präklinischen Studie verringerte Liraglutid signifikant die Selbstverabreichung von Nikotin sowie das Rückfallverhalten bei Ratten und milderte die durch Entzug induzierte Hyperphagie und den damit verbundenen Gewichtszuwachs.

Evidenz zur Kokaingebrauchsstörung

Eine klinische Studie ergab keine Unterschiede in der selbstberichteten Euphorie, im Verlangen oder in der Kokainverabreichung bei Personen mit Kokaingebrauchsstörung, die mit Exenatid im Vergleich zu Placebo behandelt wurden. Exenatid reduzierte jedoch die zirkulierenden Insulin- und GLP-1-Spiegel, was auf eine metabolische Modulation hinweist.

Die gezielte Injektion von Exendin-4 in den laterodorsalen Tegmentalkern unterdrückte das Kokain-suchende Verhalten bei Ratten, ohne das Körpergewicht, die Nahrungsaufnahme oder das Suchen nach Zucker zu beeinflussen. In einer weiteren Nagetierstudie führte Exenatid zu einer markanten Verringerung des durch Kokain induzierten Rückfalls, ohne das Zucker-suchende Verhalten zu beeinflussen.

Evidenz zur Opioidgebrauchsstörung

Mehrere präklinische Untersuchungen konzentrierten sich auf opiodbezogene Verhaltensweisen. Die Behandlung mit Liraglutid hemms das selbstverabreichte Heroin und rückfallinduzierte Verhaltensweisen bei Ratten mit hohem Drogenkonsum.

Im Gegensatz dazu zeigte eine Studie, dass Exendin-4 die Selbstverabreichung von Remifentanil oder die Entzugserscheinungen bei Mäusen nicht minderte.

Gesamte Schlussfolgerungen und zukünftige Richtungen

Die Studie lieferte einen umfassenden Überblick über die Beweise zur Verwendung von GLP-1 RAs bei der Behandlung von Substanzgebrauchsstörungen. Präklinische Studien unterstützen durchweg die Wirksamkeit von GLP-1 RAs bei mehreren SUDs.

Klinische Studien deuten auf potenzielle Vorteile, insbesondere bei Nikotin- und Alkoholgebrauchsstörungen, hin. Allerdings bleibt die klinische Evidenz vorläufig, heterogen und begrenzt in der Größe, wobei viele Studien nicht primär darauf ausgelegt sind, suchtbezogene Ergebnisse zu erfassen.

Die meisten klinischen Studien verwendeten Dosisstrategien für GLP-1 RAs, die mit zugelassenen metabolischen Indikationen übereinstimmten, und die optimalen Dosisstrategien für suchtbezogene Ergebnisse bleiben ungewiss. Größere, gut gestaltete randomisierte kontrollierte Studien sind erforderlich, um die Wirksamkeit zu klären, Ergebnisse in angemessen dimensionierten suchtgerichteten Studien zu bestätigen, reaktive Untergruppen zu identifizieren und geeignete Behandlungsprotokolle zu entwickeln.

Insgesamt stellen GLP-1 RAs eine neuartige therapeutische Strategie dar, die die neuropsychiatrischen und metabolischen Bereiche in der Suchtmedizin integriert.

Weiterführende Literatur

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Quellen:

Journal reference: