Lubiproston zeigt Anzeichen einer Verlangsamung des Rückgangs der Nierenfunktion bei chronischer Nierenerkrankung.

Lubiproston zeigt Anzeichen einer Verlangsamung des Rückgangs der Nierenfunktion bei chronischer Nierenerkrankung.

Eine Phase-2-Studie deutet darauf hin, dass ein Medikament, das häufig gegen Verstopfung eingesetzt wird, die Nierenfunktion bei Menschen mit moderater bis schwerer chronischer Nierenerkrankung erhalten könnte, indem es das Mikrobiom des Darms umgestaltet und die Gesundheit der Mitochondrien fördert, unabhängig von der Reduktion uremischer Toxine.

In einer aktuellen Studie, die in Science Advances veröffentlicht wurde, untersuchten Forscher, ob Lubiproston die Nierenfunktion bewahrt und die Mitochondrienwege im Darm bei Erwachsenen mit chronischer Nierenerkrankung im Stadium IIIb-IV verändert.

Darmfunktionsstörungen und Anhäufung von CKD-assoziierten Toxinen

Chronische Nierenerkrankungen (CKD) sind weltweit weit verbreitet. Viele Erwachsene mit CKD leiden auch unter Verstopfung. Lubiproston, ein Medikament, das als Chloridkanal-Aktivator bei chronischer Verstopfung verschrieben wird, könnte mehr als nur die gastrointestinalen Symptome lindern; es könnte auch die Nieren schützen, indem es die Mikrobiota im Darm umgestaltet und die Gesundheit der Mitochondrien verbessert. Patienten mit CKD zeigen Dysbiose (eine Ungleichheit der Mikrobiota), eine beeinträchtigte Darmbarrierefunktion und eine Anhäufung von uremischen Toxinen, die aus dem Darm stammen, wie Indoxylsulfat und p-Cresylsulfat. Diese Faktoren beschleunigen den Rückgang der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) und erhöhen das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Es ist wichtig zu klären, ob die pharmakologische Modulation der Darmfunktion unabhängig von direkten Abführwirkungen helfen kann, die Nierenfunktion zu erhalten.

Studienaufbau zur Evaluierung der Lubiproston-Dosierung

In dieser multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten explorativen Phase-2-Studie, die an neun japanischen Krankenhäusern durchgeführt wurde, erhielten Erwachsene mit CKD im Stadium IIIb-IV entweder Lubiproston 8 μg/Tag, Lubiproston 16 μg/Tag oder ein Placebo über 24 Wochen. Die Zuteilung erfolgte unter Berücksichtigung der eGFRwerte; 118 Teilnehmer wurden behandelt und 116 auf Wirksamkeit analysiert. Der primäre Endpunkt war die Veränderung des Indoxylsulfats vom Ausgangswert bis zur Woche 24. Sekundäre Endpunkte umfassten durch den Darm gebildete uremische Toxine, Nierenmarker und Sicherheitsparameter.

Integrierte Multiomics- und Analyse-Methoden

Die Multiomics-Analysen umfassten verschiedene Ansätze, darunter Kapillarelektrophorese und Massenspektrometrie, um Metaboliten zu charakterisieren und die Mikrobiota zu analysieren. Die Veränderungen im Mikrobiom und die Konzentration von bestimmten Stoffen wurden gemessen, um die Wirksamkeit des Medikaments zu bewerten. Ethikkommissionen genehmigten das Protokoll, und die Teilnehmer gaben ihre schriftliche Einwilligung.

Auswirkungen auf die Nierenfunktion und uremische Toxine

Die Ausgangsdaten waren ausgeglichen: das durchschnittliche Alter betrug 63 Jahre, ein Drittel der Teilnehmer waren Frauen, und alle waren asiatischer Herkunft. Lubiproston änderte das Indoxylsulfat, p-Cresylsulfat und andere Toxine nicht signifikant im Vergleich zum Placebo nach 24 Wochen. Es wurde jedoch ein vorübergehender Rückgang des p-Cresylsulfats in der 16 μg/Tag-Gruppe beobachtet. Signale bezüglich der Nierenfunktion sprachen zugunsten von Lubiproston, insbesondere bei der Dosierung von 16 μg/Tag: Die eGFR erhöhte sich im Vergleich zu den Ausgangswerten, was auf eine Erhaltung der Nierenfunktion hindeutet.

Sicherheitsprofil und Stabilität der Nierenmarker

Die Kreatininwerte waren insgesamt stabil; jedoch verbesserten sich andere Nierenmarker. Unerwünschte Ereignisse waren hauptsächlich gastrointestinaler Natur und waren mild bis moderat; Durchfall trat bei 12,1 % der Teilnehmer in der 8 μg/Tag-Gruppe und bei 16 % der Teilnehmer in der 16 μg/Tag-Gruppe auf, mit ähnlichen Abbruchraten wie im Placebo.

Verschiebungen im Mikrobiom und Aktivierung des Polyamin-Stoffwechsels

Die analisierten Daten zeigen, dass Lubiproston die Anzahl von bestimmten Bakterienarten erhöhte, die kurzkettige Fettsäuren produzieren, und die Aktivität von Enzymen, die an der Synthese von Polyaminen beteiligt sind, steigerten. Dies führte zu einer effektiven Umgestaltung des Mikrobioms und könnte zu positiven Veränderungen in der Zellfunktion der Nieren geführt haben.

Modulation mitochondrialer und entzündlicher Signalwege

Die RNA-Sequenzierung der Nieren zeigte, dass Lubiproston entzündliche Signalwege herabregulierte und gleichzeitig Gene aktivierte, die für die Mitochondrienfunktion wichtig sind. Dies deutet auf eine mögliche Regeneration der Mitochondrien hin.

Mechanistische Einblicke zur Verbindung zwischen Mikrobiom und Nierenfunktion

Zusammengefasst deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass die Nierenwirkung von Lubiproston mit einem Zusammenhang zwischen Mikrobiom, Polyamin-Synthese und Mitochondrienfunktion verbunden ist. Die Erhaltung der eGFR ohne Flüssigkeitsretention oder Gewichtszunahme unterstützt diese biologische Theorie und könnte standardisierte Behandlungen ergänzen. Für Menschen mit CKD könnten auch kleine, nachhaltige Verbesserungen der Nierenfunktion klinisch relevant sein.

Zusammenfassung der Nierenwirkungen und Forschungsbedarf

In den 24 Wochen senkte Lubiproston die uremischen Toxine nicht, bewahrte jedoch sicher und potenziell die Nierenfunktion bei einer Dosierung von 16 μg/Tag. Die Vorteile traten zusammen mit einer Umgestaltung des Mikrobioms und verbesserten Mitochondrienfunktionen auf. Für Patienten und Kliniker deutet dies darauf hin, dass Lubiproston möglicherweise Nierenvorteile über die Linderung von Verstopfung hinaus bietet. Größere, langlebigere und diversere Studien sind erforderlich, um die Wirksamkeit weiter zu bestätigen.

Quellen: