Suche
Mein Konto
يظهر لوبيبروستون علامات على إبطاء انخفاض وظائف الكلى في مرض الكلى المزمن.
أظهرت دراسة المرحلة الثانية أن اللوبيبروستون قد يحافظ على وظائف الكلى في مرض الكلى المزمن عن طريق تحسين الميكروبيوم وتعزيز صحة الميتوكوندريا.
يظهر لوبيبروستون علامات على إبطاء انخفاض وظائف الكلى في مرض الكلى المزمن.
تشير دراسة المرحلة الثانية إلى أن الدواء الشائع الاستخدام لعلاج الإمساك يمكن أن يحافظ على وظائف الكلى لدى الأشخاص المصابين بأمراض الكلى المزمنة المتوسطة إلى الشديدة عن طريق إعادة تشكيل ميكروبيوم الأمعاء وتعزيز صحة الميتوكوندريا، بغض النظر عن تقليل السموم البولينية.
وفي دراسة حديثة في تقدم العلوم في دراسة نشرت، قام الباحثون بفحص ما إذا كان اللوبيبروستون يحافظ على وظائف الكلى ويغير مسارات الميتوكوندريا المعوية لدى البالغين المصابين بمرض الكلى المزمن في المرحلة IIIb-IV.
الخلل المعوي وتراكم السموم المرتبطة بمرض الكلى المزمن
ينتشر مرض الكلى المزمن (CKD) على نطاق واسع في جميع أنحاء العالم. يعاني العديد من البالغين المصابين بمرض الكلى المزمن أيضًا من الإمساك. اللوبيبروستون، وهو دواء يوصف كمنشط لقناة الكلوريد لعلاج الإمساك المزمن، قد يفعل أكثر من مجرد تخفيف أعراض الجهاز الهضمي؛ قد يحمي أيضًا الكلى عن طريق إعادة تشكيل الكائنات الحية الدقيقة في الأمعاء وتحسين صحة الميتوكوندريا. يُظهر المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المزمن ديسبيوسيس (خلل في الكائنات الحية الدقيقة)، وضعف وظيفة الحاجز المعوي، وتراكم السموم اليوريميية الناشئة من الأمعاء، مثل كبريتات الإندوكسيل وكبريتات الكريسيل. تعمل هذه العوامل على تسريع الانخفاض في معدل الترشيح الكبيبي المقدر (eGFR) وزيادة خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية. من المهم توضيح ما إذا كان التعديل الدوائي لوظيفة الأمعاء، بغض النظر عن التأثيرات الملينة المباشرة، يمكن أن يساعد في الحفاظ على وظيفة الكلى.
تصميم الدراسة لتقييم جرعة اللوبيبروستون
في هذه الدراسة الاستكشافية متعددة المراكز، العشوائية، مزدوجة التعمية، والتي يتم التحكم فيها بالعلاج الوهمي، والتي أجريت في تسعة مستشفيات يابانية، تلقى البالغون المصابون بالمرحلة IIIb-IV من مرض الكلى المزمن إما لوبيبروستون 8 ميكروجرام / يوم، أو لوبيبروستون 16 ميكروجرام / يوم، أو دواء وهمي لمدة 24 أسبوعًا. تم التخصيص مع الأخذ بعين الاعتبار قيم eGFR؛ تم علاج 118 مشاركًا و116 آخرين فعالية تم تحليلها. وكانت نقطة النهاية الأولية هي التغيير في كبريتات الإندوكسيل من خط الأساس إلى الأسبوع 24. وشملت نقاط النهاية الثانوية السموم اليوريميية المعوية، وعلامات الكلى، ومعايير السلامة.
multiomics المتكاملة وطرق التحليل
وتضمنت تحليلات multiomics أساليب مختلفة، بما في ذلك الرحلان الكهربائي الشعري وقياس الطيف الكتلي، لتوصيف المستقلبات وتحليل الكائنات الحية الدقيقة. وتم قياس التغيرات في الميكروبيوم وتركيز بعض المواد لتقييم فعالية الدواء. وافقت لجان الأخلاقيات على البروتوكول وأعطى المشاركون موافقة خطية مستنيرة.
آثار على وظائف الكلى والسموم اليوريمي
كانت البيانات الأساسية متوازنة: كان متوسط العمر 63 عامًا، وكان ثلث المشاركين من النساء، وجميعهم من أصل آسيوي. لم يغير اللوبيبروستون بشكل ملحوظ كبريتات الإندوكسيل وكبريتات الكريسيل والسموم الأخرى مقارنة بالعلاج الوهمي في الأسبوع 24. ومع ذلك، لوحظ انخفاض عابر في كبريتات p-cresyl في المجموعة 16 ميكروغرام / يوم. فضلت إشارات وظائف الكلى اللوبيبروستون، خاصة عند جرعة 16 ميكروجرام/يوم: زاد معدل الترشيح الكبيبي مقارنة بخط الأساس، مما يشير إلى الحفاظ على وظيفة الكلى.
ملف السلامة واستقرار علامات الكلى
كانت مستويات الكرياتينين مستقرة بشكل عام. ومع ذلك، تحسنت علامات الكلى الأخرى. كانت الأحداث الضائرة في المقام الأول ذات طبيعة معوية وكانت خفيفة إلى معتدلة؛ حدث الإسهال لدى 12.1% من المشاركين في مجموعة 8 ميكروجرام/يوم، وفي 16% من المشاركين في مجموعة 16 ميكروجرام/يوم، وكانت معدلات التوقف مماثلة للدواء الوهمي.
التحولات في الميكروبيوم وتفعيل استقلاب البوليامين
تظهر البيانات التي تم تحليلها أن اللوبيبروستون زاد من عدد أنواع معينة من البكتيريا التي تنتج الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة وزاد من نشاط الإنزيمات المشاركة في تخليق البوليامينات. أدى هذا إلى إعادة تشكيل فعالة للميكروبيوم وربما أدى إلى تغييرات إيجابية في الوظيفة الخلوية للكلى.
تعديل مسارات إشارات الميتوكوندريا والالتهابات
أظهر تسلسل الحمض النووي الريبوزي (RNA) للكلى أن اللوبيبروستون يقلل من تنظيم مسارات الإشارات الالتهابية بينما ينشط الجينات المهمة لوظيفة الميتوكوندريا. وهذا يشير إلى إمكانية تجديد الميتوكوندريا.
رؤى ميكانيكية في العلاقة بين الميكروبيوم ووظيفة الكلى
مجتمعة، تشير هذه النتائج إلى أن التأثيرات الكلوية للوبيبروستون ترتبط بالارتباط بين الميكروبيوم، وتخليق البوليامين ووظيفة الميتوكوندريا. إن الحفاظ على معدل الترشيح الكبيبي (eGFR) دون احتباس السوائل أو زيادة الوزن يدعم هذه النظرية البيولوجية ويمكن أن يكمل العلاجات الموحدة. بالنسبة للأشخاص الذين يعانون من مرض الكلى المزمن، حتى التحسينات الصغيرة والمستمرة في وظائف الكلى يمكن أن تكون ذات صلة سريريًا.
ملخص تأثيرات الكلى واحتياجات البحث
في الأسبوع 24، لم يقلل اللوبيبروستون من سموم اليوريمي ولكنه حافظ بشكل آمن وربما على وظائف الكلى بجرعة 16 ميكروجرام/يوم. حدثت الفوائد جنبًا إلى جنب مع إعادة تشكيل الميكروبيوم وتحسين وظائف الميتوكوندريا. بالنسبة للمرضى والأطباء، يشير هذا إلى أن اللوبيبروستون قد يوفر فوائد كلوية تتجاوز تخفيف الإمساك. هناك حاجة لدراسات أكبر وأطول أمدا وأكثر تنوعا لتأكيد الفعالية بشكل أكبر.
مصادر:
- Watanabe, S., Nakayama, M., Yokoo, T., Sanada, S., Ubara, Y., Komatsuda, A., Asanuma, K., Suzuki, Y., Konta, T., Kazama, J. J., Suzuki, T., Fukuda, S., Soga, T., Yamada, T., Mizutani, S., Matsumoto, M., Naito, Y., Taguchi, K., Fukami, K., Kashiwagi, H., Kikuchi, K., Suzuki, C., Tokuno, H., Urasato, M., Kujirai, R., Matsumoto, Y., Akiyama, Y., Tomioka, Y., Itai, S., Tongu, Y., Mishima, E., Kawabe, C., Kasahara, T., Ogata, Y., Toyohara, T., Sato, T., Tanaka, T., & Abe, T. (2025). Lubiprostone in chronic kidney disease: Insights into mitochondrial function and polyamines from a randomized phase 2 clinical trial. Sci. Adv. 11(35). DOI:10.1126/sciadv.adw3934, https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adw3934