Lubiproston vykazuje známky zpomalení poklesu funkce ledvin u chronického onemocnění ledvin.

Lubiproston vykazuje známky zpomalení poklesu funkce ledvin u chronického onemocnění ledvin.

Studie fáze 2 naznačuje, že lék běžně používaný na zácpu by mohl zachovat funkci ledvin u lidí se středně závažným až závažným chronickým onemocněním ledvin remodelací střevního mikrobiomu a podporou mitochondriálního zdraví, nezávisle na snížení uremických toxinů.

V nedávné studii v Vědecké pokroky výzkumníci zkoumali, zda lubiproston zachovává funkci ledvin a mění střevní mitochondriální dráhy u dospělých s chronickým onemocněním ledvin ve stádiu IIIb-IV.

Střevní dysfunkce a akumulace toxinů spojených s CKD

Chronické onemocnění ledvin (CKD) je celosvětově rozšířené. Mnoho dospělých s CKD také zažívá zácpu. Lubiproston, lék předepisovaný jako aktivátor chloridových kanálů pro chronickou zácpu, může udělat více než jen zmírnit gastrointestinální symptomy; může také chránit ledviny remodelací mikrobioty ve střevě a zlepšením mitochondriálního zdraví. Pacienti s CKD vykazují dysbiózu (nerovnováhu v mikrobiotě), narušenou funkci střevní bariéry a akumulaci uremických toxinů pocházejících ze střeva, jako je indoxylsulfát a p-kresylsulfát. Tyto faktory urychlují pokles odhadované glomerulární filtrace (eGFR) a zvyšují riziko kardiovaskulárních onemocnění. Je důležité objasnit, zda farmakologická modulace střevní funkce, nezávislá na přímých laxativních účincích, může pomoci zachovat funkci ledvin.

Návrh studie pro hodnocení dávkování lubiprostonu

V této multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, průzkumné studii fáze 2 provedené v devíti japonských nemocnicích dostávali dospělí se stádiem IIIb-IV CKD buď lubiproston 8 μg/den, lubiproston 16 μg/den, nebo placebo po dobu 24 týdnů. Přidělení bylo provedeno s ohledem na hodnoty eGFR; Bylo ošetřeno 118 účastníků a 116 nahoru účinnost analyzovány. Primárním cílovým parametrem byla změna indoxylsulfátu od výchozí hodnoty do týdne 24. Sekundární cílové parametry zahrnovaly střevní uremické toxiny, renální markery a bezpečnostní parametry.

Integrovaná multiomika a analytické metody

Multiomické analýzy zahrnovaly různé přístupy, včetně kapilární elektroforézy a hmotnostní spektrometrie, k charakterizaci metabolitů a analýze mikroflóry. Pro hodnocení účinnosti léku byly měřeny změny v mikrobiomu a koncentrace určitých látek. Etické komise protokol schválily a účastníci dali písemný informovaný souhlas.

Účinky na funkci ledvin a uremické toxiny

Výchozí data byla vyvážená: průměrný věk byl 63 let, třetinu účastníků tvořily ženy a všichni byli asijského původu. Lubiproston významně nezměnil indoxylsulfát, p-kresylsulfát a další toxiny ve srovnání s placebem po 24 týdnech. Ve skupině s dávkou 16 μg/den byl však pozorován přechodný pokles p-kresylsulfátu. Signály renálních funkcí upřednostňovaly lubiproston, zejména při dávce 16 μg/den: eGFR se zvýšil ve srovnání s výchozí hodnotou, což ukazuje na zachování renálních funkcí.

Bezpečnostní profil a stabilita renálních markerů

Hladiny kreatininu byly celkově stabilní; ostatní renální markery se však zlepšily. Nežádoucí účinky byly primárně gastrointestinální povahy a byly mírné až středně závažné; Průjem se vyskytl u 12,1 % účastníků ve skupině 8 μg/den a u 16 % účastníků ve skupině 16 μg/den, přičemž četnost přerušení léčby byla podobná jako u placeba.

Posuny v mikrobiomu a aktivace metabolismu polyaminů

Analyzovaná data ukazují, že lubiproston zvýšil počet určitých druhů bakterií produkujících mastné kyseliny s krátkým řetězcem a zvýšil aktivitu enzymů zapojených do syntézy polyaminů. To vedlo k účinné remodelaci mikrobiomu a mohlo vést k pozitivním změnám ve funkci ledvinových buněk.

Modulace mitochondriálních a zánětlivých signálních drah

Sekvenování RNA ledvin ukázalo, že lubiproston downreguloval zánětlivé signální dráhy a zároveň aktivoval geny důležité pro mitochondriální funkci. To naznačuje možnou mitochondriální regeneraci.

Mechanistický pohled na souvislost mezi mikrobiomem a funkcí ledvin

Celkově vzato tyto výsledky naznačují, že renální účinky lubiprostonu jsou spojeny se spojením mezi mikrobiomem, syntézou polyaminů a mitochondriální funkcí. Zachování eGFR bez zadržování tekutin nebo nárůstu hmotnosti podporuje tuto biologickou teorii a mohlo by doplňovat standardizovanou léčbu. Pro lidi s CKD by i malé, trvalé zlepšení funkce ledvin mohlo být klinicky relevantní.

Souhrn účinků na ledviny a potřeby výzkumu

Ve 24. týdnu lubiproston nesnížil uremické toxiny, ale bezpečně a potenciálně zachoval renální funkci v dávce 16 μg/den. Výhody nastaly spolu s remodelací mikrobiomu a zlepšenými mitochondriálními funkcemi. Pro pacienty a klinické lékaře to naznačuje, že lubiproston může kromě úlevy od zácpy poskytnout renální výhody. K dalšímu potvrzení účinnosti jsou zapotřebí větší, dlouhodobější a rozmanitější studie.

Zdroje: