Lubiprostone viser tegn på at bremse nedgangen i nyrefunktionen ved kronisk nyresygdom.

Lubiprostone viser tegn på at bremse nedgangen i nyrefunktionen ved kronisk nyresygdom.

Et fase 2-studie tyder på, at et lægemiddel, der almindeligvis anvendes til forstoppelse, kan bevare nyrefunktionen hos mennesker med moderat til svær kronisk nyresygdom ved at ombygge tarmmikrobiomet og fremme mitokondriel sundhed, uafhængigt af at reducere uremiske toksiner.

I en nylig undersøgelse i Videnskabens fremskridt offentliggjort, undersøgte forskere, om lubiprostone bevarer nyrefunktionen og ændrer intestinale mitokondrielle veje hos voksne med stadium IIIb-IV kronisk nyresygdom.

Intestinal dysfunktion og ophobning af CKD-associerede toksiner

Kronisk nyresygdom (CKD) er udbredt over hele verden. Mange voksne med CKD oplever også forstoppelse. Lubiprostone, et lægemiddel, der er ordineret som en kloridkanalaktivator til kronisk forstoppelse, kan gøre mere end blot at lindre gastrointestinale symptomer; det kan også beskytte nyrerne ved at ombygge mikrobiotaen i tarmen og forbedre mitokondriesundheden. Patienter med CKD udviser dysbiose (en ubalance i mikrobiotaen), nedsat tarmbarrierefunktion og ophobning af uremiske toksiner, der stammer fra tarmen, såsom indoxylsulfat og p-cresylsulfat. Disse faktorer accelererer faldet i estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) og øger risikoen for hjerte-kar-sygdomme. Det er vigtigt at afklare, om farmakologisk modulering af tarmfunktionen, uafhængig af direkte afførende virkninger, kan bidrage til at bevare nyrefunktionen.

Undersøgelsesdesign til evaluering af lubiprostone-dosering

I dette multicenter, randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede, eksplorative fase 2-studie udført på ni japanske hospitaler modtog voksne med stadium IIIb-IV CKD enten lubiprostone 8 μg/dag, lubiprostone 16 μg/dag eller placebo i 24 uger. Tildelingen blev foretaget under hensyntagen til eGFR-værdierne; 118 deltagere blev behandlet og 116 op effektivitet analyseret. Det primære endepunkt var ændring i indoxylsulfat fra baseline til uge 24. Sekundære endepunkter omfattede intestinale uræmiske toksiner, nyremarkører og sikkerhedsparametre.

Integreret multiomik og analysemetoder

De multiomiske analyser omfattede forskellige tilgange, herunder kapillærelektroforese og massespektrometri, til at karakterisere metabolitter og analysere mikrobiotaen. Ændringerne i mikrobiomet og koncentrationen af ​​visse stoffer blev målt for at vurdere lægemidlets effektivitet. Etiske udvalg godkendte protokollen, og deltagerne gav skriftligt informeret samtykke.

Virkninger på nyrefunktionen og uremiske toksiner

Basisdataene var afbalancerede: Gennemsnitsalderen var 63 år, en tredjedel af deltagerne var kvinder, og alle var af asiatisk oprindelse. Lubiprostone ændrede ikke signifikant indoxylsulfat, p-cresylsulfat og andre toksiner sammenlignet med placebo efter 24 uger. Imidlertid blev der observeret et forbigående fald i p-cresylsulfat i gruppen med 16 μg/dag. Nyrefunktionssignaler favoriserede lubiprostone, især ved 16 μg/dag dosis: eGFR steg sammenlignet med baseline, hvilket indikerer bevarelse af nyrefunktionen.

Sikkerhedsprofil og stabilitet af nyremarkører

Kreatininniveauerne var generelt stabile; men andre nyremarkører blev forbedret. Bivirkninger var primært gastrointestinale og var milde til moderate; Diarré forekom hos 12,1 % af deltagerne i 8 μg/dag-gruppen og hos 16 % af deltagerne i 16 μg/dag-gruppen, med seponeringsrater svarende til placebo.

Forskydninger i mikrobiomet og aktivering af polyaminmetabolisme

De analyserede data viser, at lubiprostone øgede antallet af visse arter af bakterier, der producerer kortkædede fedtsyrer, og øgede aktiviteten af ​​enzymer involveret i syntesen af ​​polyaminer. Dette førte til en effektiv ombygning af mikrobiomet og kan have ført til positive ændringer i nyrecellulær funktion.

Modulation af mitokondrielle og inflammatoriske signalveje

RNA-sekventering af nyrerne viste, at lubiprostone nedregulerede inflammatoriske signalveje, mens de aktiverede gener, der var vigtige for mitokondriefunktionen. Dette tyder på mulig mitokondriel regenerering.

Mekanistisk indsigt i sammenhængen mellem mikrobiomet og nyrefunktionen

Tilsammen tyder disse resultater på, at nyrevirkningerne af lubiprostone er forbundet med en forbindelse mellem mikrobiom, polyaminsyntese og mitokondriefunktion. Bevarelse af eGFR uden væskeretention eller vægtøgning understøtter denne biologiske teori og kan supplere standardiserede behandlinger. For personer med CKD kan selv små, vedvarende forbedringer i nyrefunktionen være klinisk relevante.

Sammenfatning af nyreeffekter og forskningsbehov

Efter 24 uger reducerede lubiprostone ikke uremiske toksiner, men sikkert og potentielt bevarede nyrefunktionen ved en dosis på 16 μg/dag. Fordelene opstod sammen med ombygning af mikrobiomet og forbedrede mitokondriefunktioner. For patienter og klinikere tyder dette på, at lubiprostone kan give nyrefordele ud over forstoppelse. Større, længerevarende og mere forskelligartede undersøgelser er nødvendige for yderligere at bekræfte effektiviteten.

Kilder: