Η λουμπιπροστόνη εμφανίζει σημάδια επιβράδυνσης της μείωσης της νεφρικής λειτουργίας στη χρόνια νεφρική νόσο.

Η λουμπιπροστόνη εμφανίζει σημάδια επιβράδυνσης της μείωσης της νεφρικής λειτουργίας στη χρόνια νεφρική νόσο.

Μια μελέτη φάσης 2 υποδηλώνει ότι ένα φάρμακο που χρησιμοποιείται συνήθως για τη δυσκοιλιότητα θα μπορούσε να διατηρήσει τη λειτουργία των νεφρών σε άτομα με μέτρια έως σοβαρή χρόνια νεφρική νόσο αναδιαμορφώνοντας το μικροβίωμα του εντέρου και προάγοντας την υγεία των μιτοχονδρίων, ανεξάρτητα από τη μείωση των ουραιμικών τοξινών.

Σε πρόσφατη μελέτη στο Προόδους της Επιστήμης Δημοσιεύθηκε, οι ερευνητές εξέτασαν εάν η λουμπιπροστόνη διατηρεί τη λειτουργία των νεφρών και μεταβάλλει τις εντερικές μιτοχονδριακές οδούς σε ενήλικες με χρόνια νεφρική νόσο σταδίου IIIb-IV.

Εντερική δυσλειτουργία και συσσώρευση τοξινών που σχετίζονται με ΧΝΝ

Η χρόνια νεφρική νόσος (ΧΝΝ) είναι ευρέως διαδεδομένη παγκοσμίως. Πολλοί ενήλικες με ΧΝΝ εμφανίζουν επίσης δυσκοιλιότητα. Η λουμπιπροστόνη, ένα φάρμακο που συνταγογραφείται ως ενεργοποιητής διαύλων χλωρίου για τη χρόνια δυσκοιλιότητα, μπορεί να κάνει περισσότερα από την απλή ανακούφιση των γαστρεντερικών συμπτωμάτων. Μπορεί επίσης να προστατεύσει τα νεφρά αναδιαμορφώνοντας τη μικροχλωρίδα στο έντερο και βελτιώνοντας την υγεία των μιτοχονδρίων. Οι ασθενείς με ΧΝΝ εμφανίζουν δυσβίωση (ανισορροπία στη μικροχλωρίδα), μειωμένη λειτουργία του εντερικού φραγμού και συσσώρευση ουραιμικών τοξινών που προέρχονται από το έντερο, όπως θειικό ινδοξύλιο και θειικό π-κρεζύλιο. Αυτοί οι παράγοντες επιταχύνουν τη μείωση του εκτιμώμενου ρυθμού σπειραματικής διήθησης (eGFR) και αυξάνουν τον κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου. Είναι σημαντικό να διευκρινιστεί εάν η φαρμακολογική ρύθμιση της εντερικής λειτουργίας, ανεξάρτητα από τις άμεσες καθαρτικές επιδράσεις, μπορεί να βοηθήσει στη διατήρηση της νεφρικής λειτουργίας.

Σχεδιασμός μελέτης για την αξιολόγηση της δοσολογίας της λουμπιπροσόνης

Σε αυτήν την πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διερευνητική μελέτη φάσης 2 που διεξήχθη σε εννέα ιαπωνικά νοσοκομεία, οι ενήλικες με ΧΝΝ σταδίου IIIb-IV έλαβαν είτε λουβιπροστόνη 8 μg/ημέρα, λουβιπροστόνη 16 μg/ημέρα ή εικονικό φάρμακο για 24 εβδομάδες. Η κατανομή έγινε λαμβάνοντας υπόψη τις τιμές eGFR. 118 συμμετέχοντες υποβλήθηκαν σε θεραπεία και 116 πάνω αποτελεσματικότητα αναλύονται. Το πρωτεύον τελικό σημείο ήταν η αλλαγή στο θειικό ινδοξύλιο από την έναρξη στην εβδομάδα 24. Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία περιελάμβαναν εντερικές ουραιμικές τοξίνες, νεφρικούς δείκτες και παραμέτρους ασφάλειας.

Ολοκληρωμένες μέθοδοι πολυομικής και ανάλυσης

Οι πολυομικές αναλύσεις περιλάμβαναν διάφορες προσεγγίσεις, συμπεριλαμβανομένης της τριχοειδούς ηλεκτροφόρησης και της φασματομετρίας μάζας, για τον χαρακτηρισμό των μεταβολιτών και την ανάλυση της μικροχλωρίδας. Οι αλλαγές στο μικροβίωμα και η συγκέντρωση ορισμένων ουσιών μετρήθηκαν για να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα του φαρμάκου. Οι επιτροπές δεοντολογίας ενέκριναν το πρωτόκολλο και οι συμμετέχοντες έδωσαν γραπτή ενημερωμένη συγκατάθεση.

Επιδράσεις στη νεφρική λειτουργία και τις ουραιμικές τοξίνες

Τα βασικά δεδομένα ήταν ισορροπημένα: η μέση ηλικία ήταν τα 63 έτη, το ένα τρίτο των συμμετεχόντων ήταν γυναίκες και όλοι ήταν ασιατικής καταγωγής. Η λουμπιπροστόνη δεν άλλαξε σημαντικά το θειικό ινδοξύλιο, το θειικό π-κρεζύλιο και άλλες τοξίνες σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στις 24 εβδομάδες. Ωστόσο, μια παροδική μείωση στο p-cresyl sulfate παρατηρήθηκε στην ομάδα των 16 μg/ημέρα. Τα σήματα της νεφρικής λειτουργίας ευνοούσαν τη λουμπιπροστόνη, ιδιαίτερα στη δόση των 16 μg/ημέρα: ο eGFR αυξήθηκε σε σύγκριση με την αρχική τιμή, υποδηλώνοντας διατήρηση της νεφρικής λειτουργίας.

Προφίλ ασφάλειας και σταθερότητα νεφρικών δεικτών

Τα επίπεδα κρεατινίνης ήταν συνολικά σταθερά. Ωστόσο, άλλοι νεφρικοί δείκτες βελτιώθηκαν. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν κυρίως γαστρεντερικής φύσης και ήταν ήπιες έως μέτριες. Διάρροια εμφανίστηκε στο 12,1% των συμμετεχόντων στην ομάδα των 8 μg/ημέρα και στο 16% των συμμετεχόντων στην ομάδα των 16 μg/ημέρα, με ποσοστά διακοπής παρόμοια με αυτά του εικονικού φαρμάκου.

Μετατοπίσεις στο μικροβίωμα και ενεργοποίηση του μεταβολισμού των πολυαμινών

Τα δεδομένα που αναλύθηκαν δείχνουν ότι η λουμπιπροστόνη αύξησε τον αριθμό ορισμένων ειδών βακτηρίων που παράγουν λιπαρά οξέα βραχείας αλυσίδας και αύξησε τη δραστηριότητα των ενζύμων που εμπλέκονται στη σύνθεση πολυαμινών. Αυτό οδήγησε σε μια αποτελεσματική αναδιαμόρφωση του μικροβιώματος και μπορεί να οδήγησε σε θετικές αλλαγές στην κυτταρική λειτουργία των νεφρών.

Τροποποίηση μιτοχονδριακών και φλεγμονωδών οδών σηματοδότησης

Η αλληλουχία RNA των νεφρών έδειξε ότι η λουμπιπροστόνη μειώνει τις φλεγμονώδεις οδούς σηματοδότησης ενώ ενεργοποιεί γονίδια σημαντικά για τη λειτουργία των μιτοχονδρίων. Αυτό υποδηλώνει πιθανή μιτοχονδριακή αναγέννηση.

Μηχανιστικές γνώσεις για τη σύνδεση μεταξύ του μικροβιώματος και της λειτουργίας των νεφρών

Συνολικά, αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι οι νεφρικές επιδράσεις της λουμπιπροστόνης σχετίζονται με μια σύνδεση μεταξύ μικροβιώματος, σύνθεσης πολυαμίνης και μιτοχονδριακής λειτουργίας. Η διατήρηση του eGFR χωρίς κατακράτηση υγρών ή αύξηση βάρους υποστηρίζει αυτή τη βιολογική θεωρία και θα μπορούσε να συμπληρώσει τυποποιημένες θεραπείες. Για τα άτομα με ΧΝΝ, ακόμη και μικρές, συνεχείς βελτιώσεις στη νεφρική λειτουργία θα μπορούσαν να είναι κλινικά σημαντικές.

Σύνοψη των επιδράσεων των νεφρών και των ερευνητικών αναγκών

Στις 24 εβδομάδες, η λουμπιπροστόνη δεν μείωσε τις ουραιμικές τοξίνες αλλά διατήρησε με ασφάλεια και δυνητικά τη νεφρική λειτουργία σε δόση 16 μg/ημέρα. Τα οφέλη προέκυψαν μαζί με την αναδιαμόρφωση του μικροβιώματος και τη βελτίωση των μιτοχονδριακών λειτουργιών. Για τους ασθενείς και τους κλινικούς γιατρούς, αυτό υποδηλώνει ότι η λουμπιπροστόνη μπορεί να προσφέρει οφέλη στους νεφρούς πέρα ​​από την ανακούφιση από τη δυσκοιλιότητα. Απαιτούνται μεγαλύτερες, μεγαλύτερης διάρκειας και πιο ποικίλες μελέτες για την περαιτέρω επιβεβαίωση της αποτελεσματικότητας.

Πηγές: