La lubiprostona muestra signos de desacelerar la disminución de la función renal en la enfermedad renal crónica.

La lubiprostona muestra signos de desacelerar la disminución de la función renal en la enfermedad renal crónica.

Un estudio de fase 2 sugiere que un fármaco comúnmente utilizado para el estreñimiento podría preservar la función renal en personas con enfermedad renal crónica de moderada a grave al remodelar el microbioma intestinal y promover la salud mitocondrial, independientemente de la reducción de las toxinas urémicas.

En un estudio reciente en Avances científicos publicado, los investigadores examinaron si la lubiprostona preserva la función renal y altera las vías mitocondriales intestinales en adultos con enfermedad renal crónica en estadio IIIb-IV.

Disfunción intestinal y acumulación de toxinas asociadas a la ERC.

La enfermedad renal crónica (ERC) está muy extendida en todo el mundo. Muchos adultos con ERC también experimentan estreñimiento. La lubiprostona, un fármaco recetado como activador del canal de cloro para el estreñimiento crónico, puede hacer algo más que aliviar los síntomas gastrointestinales; También puede proteger los riñones al remodelar la microbiota intestinal y mejorar la salud mitocondrial. Los pacientes con ERC presentan disbiosis (un desequilibrio en la microbiota), alteración de la función de la barrera intestinal y acumulación de toxinas urémicas que se originan en el intestino, como el sulfato de indoxilo y el sulfato de p-cresilo. Estos factores aceleran la disminución de la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) y aumentan el riesgo de enfermedad cardiovascular. Es importante aclarar si la modulación farmacológica de la función intestinal, independientemente de los efectos laxantes directos, puede ayudar a preservar la función renal.

Diseño de estudio para evaluar la dosis de lubiprostona.

En este estudio exploratorio de fase 2 multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo realizado en nueve hospitales japoneses, adultos con ERC en estadio IIIb-IV recibieron lubiprostona 8 μg/día, lubiprostona 16 μg/día o placebo durante 24 semanas. La asignación se realizó teniendo en cuenta los valores de eGFR; 118 participantes fueron tratados y 116 subieron eficacia analizado. El criterio de valoración principal fue el cambio en el sulfato de indoxilo desde el inicio hasta la semana 24. Los criterios de valoración secundarios incluyeron toxinas urémicas intestinales, marcadores renales y parámetros de seguridad.

Métodos de análisis y multiómica integrados.

Los análisis multiómicos incluyeron varios enfoques, incluida la electroforesis capilar y la espectrometría de masas, para caracterizar metabolitos y analizar la microbiota. Se midieron los cambios en el microbioma y la concentración de determinadas sustancias para evaluar la eficacia del fármaco. Los comités de ética aprobaron el protocolo y los participantes dieron su consentimiento informado por escrito.

Efectos sobre la función renal y toxinas urémicas.

Los datos iniciales estaban equilibrados: la edad promedio era de 63 años, un tercio de los participantes eran mujeres y todos eran de origen asiático. La lubiprostona no cambió significativamente el sulfato de indoxilo, el sulfato de p-cresil y otras toxinas en comparación con el placebo a las 24 semanas. Sin embargo, se observó una disminución transitoria del sulfato de p-cresil en el grupo de 16 μg/día. Las señales de la función renal favorecieron a la lubiprostona, particularmente con la dosis de 16 μg/día: la TFGe aumentó en comparación con el valor inicial, lo que indica preservación de la función renal.

Perfil de seguridad y estabilidad de los marcadores renales.

Los niveles de creatinina fueron en general estables; sin embargo, otros marcadores renales mejoraron. Los eventos adversos fueron principalmente de naturaleza gastrointestinal y fueron de leves a moderados; Se produjo diarrea en el 12,1% de los participantes del grupo de 8 μg/día y en el 16% de los participantes del grupo de 16 μg/día, con tasas de interrupción similares a las del placebo.

Cambios en el microbioma y activación del metabolismo de las poliaminas.

Los datos analizados muestran que la lubiprostona aumentó el número de determinadas especies de bacterias que producen ácidos grasos de cadena corta y aumentó la actividad de las enzimas implicadas en la síntesis de poliaminas. Esto condujo a una remodelación eficaz del microbioma y puede haber provocado cambios positivos en la función celular del riñón.

Modulación de las vías de señalización mitocondrial e inflamatoria.

La secuenciación del ARN de los riñones mostró que la lubiprostona regulaba negativamente las vías de señalización inflamatoria al tiempo que activaba genes importantes para la función mitocondrial. Esto sugiere una posible regeneración mitocondrial.

Conocimientos mecanicistas sobre la conexión entre el microbioma y la función renal

En conjunto, estos resultados sugieren que los efectos renales de la lubiprostona están asociados con una conexión entre el microbioma, la síntesis de poliaminas y la función mitocondrial. La preservación de la TFGe sin retención de líquidos ni aumento de peso respalda esta teoría biológica y podría complementar los tratamientos estandarizados. Para las personas con ERC, incluso mejoras pequeñas y sostenidas en la función renal podrían ser clínicamente relevantes.

Resumen de los efectos renales y las necesidades de investigación.

A las 24 semanas, la lubiprostona no redujo las toxinas urémicas, pero preservó de forma segura y potencialmente la función renal en una dosis de 16 μg/día. Los beneficios se produjeron junto con la remodelación del microbioma y la mejora de las funciones mitocondriales. Para los pacientes y los médicos, esto sugiere que la lubiprostona puede proporcionar beneficios renales más allá del alivio del estreñimiento. Se necesitan estudios más amplios, más duraderos y más diversos para confirmar aún más la eficacia.

Fuentes: