Lubiprostoon näitab kroonilise neeruhaiguse korral neerufunktsiooni languse aeglustumist.

Lubiprostoon näitab kroonilise neeruhaiguse korral neerufunktsiooni languse aeglustumist.

2. faasi uuring viitab sellele, et kõhukinnisuse korral tavaliselt kasutatav ravim võib säilitada neerufunktsiooni mõõduka kuni raske kroonilise neeruhaigusega inimestel, muutes soolestiku mikrobiomi ja edendades mitokondriaalset tervist, sõltumata ureemiliste toksiinide vähendamisest.

Hiljutises uuringus aastal Teaduse edusammud avaldatud, uurisid teadlased, kas lubiprostoon säilitab IIIb-IV kroonilise neeruhaigusega täiskasvanutel neerufunktsiooni ja muudab soolestiku mitokondriaalseid radu.

Soole düsfunktsioon ja CKD-ga seotud toksiinide kogunemine

Krooniline neeruhaigus (CKD) on kogu maailmas laialt levinud. Paljud kroonilise neeruhaigusega täiskasvanud kogevad ka kõhukinnisust. Lubiprostoon, kloriidikanali aktivaatorina kroonilise kõhukinnisuse korral välja kirjutatud ravim, võib teha enamat kui lihtsalt leevendada seedetrakti sümptomeid; see võib kaitsta ka neere, kujundades ümber soolestiku mikrobiota ja parandades mitokondrite tervist. Kroonilise neeruhaigusega patsientidel esineb düsbioos (mikrobiota tasakaalustamatus), soolebarjääri funktsiooni kahjustus ja soolest pärinevate ureemiliste toksiinide, nagu indoksüüülsulfaat ja p-kresüülsulfaat, kogunemine. Need tegurid kiirendavad hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiiruse (eGFR) langust ja suurendavad südame-veresoonkonna haiguste riski. Oluline on selgitada, kas soolefunktsiooni farmakoloogiline moduleerimine, sõltumata otsesest lahtistavast toimest, võib aidata säilitada neerufunktsiooni.

Uuringu ülesehitus lubiprostooni annuse hindamiseks

Selles mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrollitud 2. faasi uurimuslikus uuringus, mis viidi läbi üheksas Jaapani haiglas, said IIIb–IV staadiumi kroonilise neeruhaigusega täiskasvanud 24 nädala jooksul kas lubiprostooni 8 μg päevas, lubiprostooni 16 μg päevas või platseebot. Eraldamisel võeti arvesse eGFR väärtusi; 118 osalejat raviti ja 116 üles tõhusust analüüsitud. Esmane tulemusnäitaja oli indoksüüülsulfaadi muutus algtasemest 24. nädalani. Teisesed tulemusnäitajad olid soole ureemilised toksiinid, neerumarkerid ja ohutusparameetrid.

Integreeritud multiomika ja analüüsimeetodid

Multiomika analüüsid hõlmasid metaboliitide iseloomustamiseks ja mikrobiota analüüsimiseks erinevaid lähenemisviise, sealhulgas kapillaarelektroforeesi ja massispektromeetriat. Ravimi efektiivsuse hindamiseks mõõdeti mikrobioomi muutusi ja teatud ainete kontsentratsiooni. Eetikakomiteed kiitsid protokolli heaks ja osalejad andsid kirjaliku teadliku nõusoleku.

Mõju neerufunktsioonile ja ureemilistele toksiinidele

Algandmed olid tasakaalus: keskmine vanus oli 63 aastat, kolmandik osalejatest olid naised ja kõik olid Aasia päritolu. Lubiprostoon ei muutnud 24. nädalal platseeboga võrreldes oluliselt indoksüüülsulfaati, p-kresüülsulfaati ja muid toksiine. Siiski täheldati p-kresüülsulfaadi mööduvat vähenemist 16 μg/päevas rühmas. Neerufunktsiooni signaalid eelistasid lubiprostooni, eriti 16 μg päevase annuse korral: eGFR tõusis algtasemega võrreldes, mis näitab neerufunktsiooni säilimist.

Neerumarkerite ohutusprofiil ja stabiilsus

Kreatiniini tase oli üldiselt stabiilne; teised neerumarkerid aga paranesid. Kõrvaltoimed olid oma olemuselt peamiselt gastrointestinaalsed ja olid kerged kuni mõõdukad; Kõhulahtisus tekkis 8 μg/päevas rühmas 12,1%-l ja 16 μg/päevas rühmas 16%-l osalejatest, kusjuures ravi katkestamise määr oli sarnane platseeboga.

Mikrobioomi nihked ja polüamiini metabolismi aktiveerimine

Analüüsitud andmed näitavad, et lubiprostoon suurendas teatud lühikese ahelaga rasvhappeid tootvate bakteriliikide arvu ja suurendas polüamiinide sünteesis osalevate ensüümide aktiivsust. See viis mikrobioomi tõhusa ümberkujundamiseni ja võis kaasa tuua positiivseid muutusi neerurakkude funktsioonis.

Mitokondriaalsete ja põletikuliste signaaliradade moduleerimine

Neerude RNA sekveneerimine näitas, et lubiprostoon vähendas põletikulisi signaaliülekandeteid, aktiveerides samal ajal mitokondriaalse funktsiooni jaoks olulisi geene. See viitab võimalikule mitokondriaalsele taastumisele.

Mehhaanilised arusaamad mikrobiomi ja neerufunktsiooni vahelisest seosest

Kokkuvõttes näitavad need tulemused, et lubiprostooni mõju neerudele on seotud mikrobiomi, polüamiini sünteesi ja mitokondriaalse funktsiooni vahelise seosega. eGFR-i säilitamine ilma vedelikupeetuse või kaalutõusuta toetab seda bioloogilist teooriat ja võib täiendada standardiseeritud ravi. Kroonilise neeruhaigusega inimeste puhul võib isegi väike ja püsiv neerufunktsiooni paranemine olla kliiniliselt oluline.

Kokkuvõte neerude mõjudest ja uurimisvajadustest

24. nädalal ei vähendanud lubiprostoon ureemilisi toksiine, kuid säilitas ohutult ja potentsiaalselt neerufunktsiooni annuses 16 μg päevas. Kasu ilmnes koos mikrobiomi ümberkujundamise ja mitokondriaalsete funktsioonide paranemisega. Patsientide ja arstide jaoks viitab see sellele, et lubiprostoon võib lisaks kõhukinnisuse leevendamisele olla ka neerudele kasulik. Tõhususe edasiseks kinnitamiseks on vaja suuremaid, pikemaajalisi ja mitmekesisemaid uuringuid.

Allikad: