Lubiprostonilla on merkkejä munuaisten toiminnan heikkenemisen hidastumisesta kroonisessa munuaissairaudessa.

Lubiprostonilla on merkkejä munuaisten toiminnan heikkenemisen hidastumisesta kroonisessa munuaissairaudessa.

Vaiheen 2 tutkimus viittaa siihen, että ummetukseen yleisesti käytetty lääke voisi säilyttää munuaisten toiminnan ihmisillä, joilla on keskivaikea tai vaikea krooninen munuaissairaus, uudistamalla suoliston mikrobiomia ja edistämällä mitokondrioiden terveyttä riippumatta ureemisten toksiinien vähentämisestä.

Tuoreessa tutkimuksessa vuonna Tiede edistyy julkaistiin, tutkijat tutkivat, säilyttääkö lubiprostoni munuaisten toimintaa ja muuttaako suoliston mitokondrioreittejä aikuisilla, joilla oli vaiheen IIIb-IV krooninen munuaissairaus.

Suoliston toimintahäiriö ja CKD:hen liittyvien toksiinien kerääntyminen

Krooninen munuaissairaus (CKD) on laajalle levinnyt maailmanlaajuisesti. Monet kroonista munuaistautia sairastavat aikuiset kokevat myös ummetusta. Lubiprostone, lääke, jota on määrätty kloridikanavan aktivaattoriksi krooniseen ummetukseen, voi tehdä muutakin kuin vain lievittää maha-suolikanavan oireita; se voi myös suojata munuaisia ​​uudistamalla suoliston mikrobiota ja parantamalla mitokondrioiden terveyttä. CKD-potilailla esiintyy dysbioosia (mikrobiotan epätasapainoa), heikentynyttä suoliston estetoimintaa ja suolistosta peräisin olevien ureemisten toksiinien, kuten indoksyylisulfaatin ja p-kresyylisulfaatin, kerääntymistä. Nämä tekijät kiihdyttävät arvioidun glomerulussuodatusnopeuden (eGFR) laskua ja lisäävät sydän- ja verisuonitautien riskiä. On tärkeää selvittää, voiko suoliston toiminnan farmakologinen modulaatio, joka on riippumaton suorista laksatiivisista vaikutuksista, auttaa säilyttämään munuaisten toiminnan.

Tutkimussuunnitelma lubiprostonin annostuksen arvioimiseksi

Tässä monikeskustutkimuksessa, satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa, tutkivassa 2. vaiheen tutkimuksessa, joka suoritettiin yhdeksässä japanilaisessa sairaalassa, aikuiset, joilla oli vaiheen IIIb-IV krooninen munuaistauti, saivat joko lubiprosonia 8 μg/vrk, lubiprostonia 16 μg/vrk tai lumelääkettä 24 viikon ajan. Allokaatio tehtiin ottaen huomioon eGFR-arvot; 118 osallistujaa hoidettiin ja 116 ylöspäin tehokkuutta analysoitu. Ensisijainen päätetapahtuma oli indoksyylisulfaatin muutos lähtötasosta viikkoon 24. Toissijaisiin päätetapahtumiin kuuluivat suoliston ureemiset toksiinit, munuaismarkkerit ja turvallisuusparametrit.

Integroitu multiomiikka ja analyysimenetelmät

Multiomiikka-analyysit sisälsivät erilaisia ​​lähestymistapoja, mukaan lukien kapillaarielektroforeesi ja massaspektrometria, aineenvaihduntatuotteiden karakterisoimiseksi ja mikrobiotan analysoimiseksi. Lääkkeen tehokkuuden arvioimiseksi mitattiin muutoksia mikrobiomissa ja tiettyjen aineiden pitoisuuksissa. Eettiset toimikunnat hyväksyivät pöytäkirjan ja osallistujat antoivat kirjallisen suostumuksen.

Vaikutukset munuaisten toimintaan ja ureemisiin myrkkyihin

Perustiedot olivat tasapainoiset: keski-ikä oli 63 vuotta, kolmannes osallistujista oli naisia ​​ja kaikki olivat aasialaista alkuperää. Lubiprostoni ei merkittävästi muuttanut indoksyylisulfaattia, p-kresyylisulfaattia ja muita myrkkyjä lumelääkkeeseen verrattuna 24 viikon kohdalla. Kuitenkin ohimenevä p-kresyylisulfaatin lasku havaittiin 16 µg/päivä ryhmässä. Munuaisten toimintasignaalit suosivat lubiprostonia, erityisesti 16 μg/vrk annoksella: eGFR lisääntyi lähtötasoon verrattuna, mikä viittaa munuaisten toiminnan säilymiseen.

Munuaismerkkien turvallisuusprofiili ja stabiilius

Kreatiniinitasot olivat yleisesti vakaat; muut munuaismerkit kuitenkin paranivat. Haittatapahtumat olivat luonteeltaan pääasiassa maha-suolikanavan aiheuttamia ja olivat lieviä tai kohtalaisia; Ripulia esiintyi 12,1 %:lla osallistujista 8 µg/vrk ryhmässä ja 16 %:lla osallistujista 16 µg/vrk ryhmässä, ja hoidon keskeyttämisprosentit olivat samanlaiset kuin lumelääkkeen.

Muutokset mikrobiomissa ja polyamiiniaineenvaihdunnan aktivointi

Analysoidut tiedot osoittavat, että lubiprostoni lisäsi tiettyjen lyhytketjuisia rasvahappoja tuottavien bakteerilajien määrää ja lisäsi polyamiinien synteesiin osallistuvien entsyymien aktiivisuutta. Tämä johti mikrobiomin tehokkaaseen uudistumiseen ja saattoi johtaa myönteisiin muutoksiin munuaisten solutoiminnassa.

Mitokondrioiden ja tulehdusten signalointireittien modulointi

Munuaisten RNA-sekvensointi osoitti, että lubiprostoni vähensi tulehduksellisia signalointireittejä samalla kun aktivoi mitokondrioiden toiminnalle tärkeitä geenejä. Tämä viittaa mahdolliseen mitokondrioiden regeneraatioon.

Mekanistisia näkemyksiä mikrobiomin ja munuaisten toiminnan välisestä yhteydestä

Yhdessä nämä tulokset viittaavat siihen, että lubiprostonin munuaisvaikutukset liittyvät mikrobiomin, polyamiinisynteesin ja mitokondrioiden toiminnan väliseen yhteyteen. eGFR:n säilyttäminen ilman nesteen kertymistä tai painonnousua tukee tätä biologista teoriaa ja voisi täydentää standardoituja hoitoja. Kroonisen munuaisten vajaatoimintaa sairastavien kohdalla jopa pienet, jatkuvat parannukset munuaisten toiminnassa voivat olla kliinisesti merkittäviä.

Yhteenveto munuaisvaikutuksista ja tutkimustarpeista

Viikon 24 kohdalla lubiprostoni ei vähentänyt ureemista myrkkyjä, mutta säilytti turvallisesti ja mahdollisesti munuaisten toiminnan annoksella 16 μg/vrk. Edut ilmenivät mikrobiomin uudistumisen ja mitokondrioiden toimintojen parantumisen myötä. Potilaille ja kliinikoille tämä viittaa siihen, että lubiprostoni voi tarjota munuaisille hyötyä ummetuksen helpotuksen lisäksi. Tehokkuuden vahvistamiseksi tarvitaan suurempia, pidempään kestäviä ja monipuolisempia tutkimuksia.

Lähteet: