La lubiprostone montre des signes de ralentissement du déclin de la fonction rénale en cas d'insuffisance rénale chronique.

La lubiprostone montre des signes de ralentissement du déclin de la fonction rénale en cas d'insuffisance rénale chronique.

Une étude de phase 2 suggère qu'un médicament couramment utilisé contre la constipation pourrait préserver la fonction rénale chez les personnes atteintes d'une maladie rénale chronique modérée à sévère en remodelant le microbiome intestinal et en favorisant la santé mitochondriale, indépendamment de la réduction des toxines urémiques.

Dans une étude récente en Avancées scientifiques publiés, les chercheurs ont examiné si la lubiprostone préservait la fonction rénale et modifiait les voies mitochondriales intestinales chez les adultes atteints d'une maladie rénale chronique de stade IIIb-IV.

Dysfonctionnement intestinal et accumulation de toxines associées à la MRC

L’insuffisance rénale chronique (IRC) est répandue dans le monde entier. De nombreux adultes atteints d’IRC souffrent également de constipation. La lubiprostone, un médicament prescrit comme activateur des canaux chlorure pour la constipation chronique, peut faire plus que simplement soulager les symptômes gastro-intestinaux ; il peut également protéger les reins en remodelant le microbiote intestinal et en améliorant la santé mitochondriale. Les patients atteints d'IRC présentent une dysbiose (un déséquilibre du microbiote), une altération de la fonction de barrière intestinale et une accumulation de toxines urémiques provenant de l'intestin, telles que le sulfate d'indoxyle et le sulfate de p-crésyle. Ces facteurs accélèrent la baisse du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) et augmentent le risque de maladie cardiovasculaire. Il est important de préciser si la modulation pharmacologique de la fonction intestinale, indépendamment des effets laxatifs directs, peut contribuer à préserver la fonction rénale.

Conception de l'étude pour évaluer le dosage de lubiprostone

Dans cette étude exploratoire de phase 2 multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, menée dans neuf hôpitaux japonais, des adultes atteints d'IRC de stade IIIb-IV ont reçu soit de la lubiprostone 8 μg/jour, de la lubiprostone 16 μg/jour ou un placebo pendant 24 semaines. L'allocation a été effectuée en tenant compte des valeurs de l'eGFR ; 118 participants ont été traités et 116 plus efficacité analysé. Le critère d'évaluation principal était la modification du sulfate d'indoxyl entre le début de l'étude et la semaine 24. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient les toxines urémiques intestinales, les marqueurs rénaux et les paramètres de sécurité.

Multiomique et méthodes d'analyse intégrées

Les analyses multiomiques comprenaient diverses approches, notamment l’électrophorèse capillaire et la spectrométrie de masse, pour caractériser les métabolites et analyser le microbiote. Les modifications du microbiome et la concentration de certaines substances ont été mesurées pour évaluer l’efficacité du médicament. Les comités d'éthique ont approuvé le protocole et les participants ont donné leur consentement éclairé écrit.

Effets sur la fonction rénale et les toxines urémiques

Les données de base étaient équilibrées : l'âge moyen était de 63 ans, un tiers des participants étaient des femmes et tous étaient d'origine asiatique. La lubiprostone n'a pas modifié de manière significative le sulfate d'indoxyl, le sulfate de p-crésyle et d'autres toxines par rapport au placebo à 24 semaines. Cependant, une diminution transitoire du sulfate de p-crésyle a été observée dans le groupe recevant 16 μg/jour. Les signaux de la fonction rénale étaient favorables à la lubiprostone, en particulier à la dose de 16 µg/jour : le DFGe a augmenté par rapport à la valeur initiale, indiquant une préservation de la fonction rénale.

Profil de sécurité et stabilité des marqueurs rénaux

Les niveaux de créatinine étaient globalement stables ; cependant, d’autres marqueurs rénaux se sont améliorés. Les événements indésirables étaient principalement de nature gastro-intestinale et étaient légers à modérés ; La diarrhée est survenue chez 12,1 % des participants du groupe 8 μg/jour et chez 16 % des participants du groupe 16 μg/jour, avec des taux d'abandon similaires à ceux du placebo.

Modifications du microbiome et activation du métabolisme des polyamines

Les données analysées montrent que la lubiprostone a augmenté le nombre de certaines espèces de bactéries produisant des acides gras à chaîne courte et a augmenté l'activité des enzymes impliquées dans la synthèse des polyamines. Cela a conduit à un remodelage efficace du microbiome et pourrait avoir entraîné des changements positifs dans la fonction cellulaire rénale.

Modulation des voies de signalisation mitochondriales et inflammatoires

Le séquençage de l'ARN des reins a montré que la lubiprostone régulait négativement les voies de signalisation inflammatoires tout en activant des gènes importants pour la fonction mitochondriale. Cela suggère une possible régénération mitochondriale.

Aperçus mécanistes du lien entre le microbiome et la fonction rénale

Pris ensemble, ces résultats suggèrent que les effets rénaux de la lubiprostone sont associés à un lien entre le microbiome, la synthèse des polyamines et la fonction mitochondriale. La préservation du DFGe sans rétention d'eau ni prise de poids soutient cette théorie biologique et pourrait compléter les traitements standardisés. Pour les personnes atteintes d’IRC, même de petites améliorations durables de la fonction rénale pourraient être cliniquement pertinentes.

Résumé des effets sur les reins et des besoins en recherche

À 24 semaines, la lubiprostone n’a pas réduit les toxines urémiques mais a préservé de manière sûre et potentiellement la fonction rénale à une dose de 16 μg/jour. Les bénéfices se sont accompagnés d’un remodelage du microbiome et d’une amélioration des fonctions mitochondriales. Pour les patients et les cliniciens, cela suggère que la lubiprostone pourrait apporter des bienfaits rénaux au-delà du soulagement de la constipation. Des études plus vastes, plus longues et plus diversifiées sont nécessaires pour confirmer davantage l’efficacité.

Sources :