Il lubiprostone mostra segni di rallentamento del declino della funzionalità renale nella malattia renale cronica.

Il lubiprostone mostra segni di rallentamento del declino della funzionalità renale nella malattia renale cronica.

Uno studio di fase 2 suggerisce che un farmaco comunemente usato per la stitichezza potrebbe preservare la funzione renale nelle persone con malattia renale cronica da moderata a grave rimodellando il microbioma intestinale e promuovendo la salute mitocondriale, indipendentemente dalla riduzione delle tossine uremiche.

In un recente studio in Progressi della scienza pubblicato, i ricercatori hanno esaminato se il lubiprostone preserva la funzione renale e altera le vie mitocondriali intestinali negli adulti con malattia renale cronica di stadio IIIb-IV.

Disfunzione intestinale e accumulo di tossine associate alla CKD

La malattia renale cronica (IRC) è diffusa in tutto il mondo. Molti adulti affetti da insufficienza renale cronica soffrono anche di stitichezza. Il lubiprostone, un farmaco prescritto come attivatore dei canali del cloro per la stitichezza cronica, può fare molto di più che alleviare i sintomi gastrointestinali; può anche proteggere i reni rimodellando il microbiota nell’intestino e migliorando la salute mitocondriale. I pazienti con insufficienza renale cronica presentano disbiosi (uno squilibrio nel microbiota), compromissione della funzione della barriera intestinale e accumulo di tossine uremiche originate dall'intestino, come indossilsolfato e p-cresilsolfato. Questi fattori accelerano il declino della velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) e aumentano il rischio di malattie cardiovascolari. È importante chiarire se la modulazione farmacologica della funzione intestinale, indipendentemente dagli effetti lassativi diretti, possa aiutare a preservare la funzione renale.

Disegno dello studio per valutare il dosaggio del lubiprostone

In questo studio esplorativo di fase 2 multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto in nove ospedali giapponesi, gli adulti con insufficienza renale cronica in stadio IIIb-IV hanno ricevuto lubiprostone 8 μg/giorno, lubiprostone 16 μg/giorno o placebo per 24 settimane. L'allocazione è stata effettuata tenendo conto dei valori dell'eGFR; Sono stati trattati 118 partecipanti e 116 in più efficacia analizzato. L'endpoint primario era la variazione dell'indossilsolfato dal basale alla settimana 24. Gli endpoint secondari includevano tossine uremiche intestinali, marcatori renali e parametri di sicurezza.

Multiomica integrata e metodi di analisi

Le analisi multiomiche includevano vari approcci, tra cui l’elettroforesi capillare e la spettrometria di massa, per caratterizzare i metaboliti e analizzare il microbiota. Sono stati misurati i cambiamenti nel microbioma e la concentrazione di alcune sostanze per valutare l’efficacia del farmaco. I comitati etici hanno approvato il protocollo e i partecipanti hanno dato il consenso informato scritto.

Effetti sulla funzionalità renale e sulle tossine uremiche

I dati di base erano equilibrati: l’età media era di 63 anni, un terzo dei partecipanti erano donne e tutti erano di origine asiatica. Il lubiprostone non ha modificato significativamente l’indossilsolfato, il p-cresilsolfato e altre tossine rispetto al placebo a 24 settimane. Tuttavia, nel gruppo trattato con 16 μg/giorno è stata osservata una diminuzione transitoria del p-cresil solfato. I segnali di funzionalità renale hanno favorito il lubiprostone, in particolare al dosaggio di 16 μg/die: l’eGFR è aumentato rispetto al basale, indicando la preservazione della funzionalità renale.

Profilo di sicurezza e stabilità dei marcatori renali

I livelli di creatinina erano nel complesso stabili; tuttavia, altri marcatori renali sono migliorati. Gli eventi avversi sono stati principalmente di natura gastrointestinale e sono stati da lievi a moderati; La diarrea si è verificata nel 12,1% dei partecipanti nel gruppo 8 μg/giorno e nel 16% dei partecipanti nel gruppo 16 μg/giorno, con tassi di interruzione simili al placebo.

Cambiamenti nel microbioma e attivazione del metabolismo delle poliammine

I dati analizzati mostrano che il lubiprostone ha aumentato il numero di alcune specie di batteri che producono acidi grassi a catena corta e ha aumentato l’attività degli enzimi coinvolti nella sintesi delle poliammine. Ciò ha portato a un efficace rimodellamento del microbioma e potrebbe aver portato a cambiamenti positivi nella funzione cellulare renale.

Modulazione delle vie di segnalazione mitocondriale e infiammatoria

Il sequenziamento dell'RNA dei reni ha mostrato che il lubiprostone riduce la regolazione delle vie di segnalazione infiammatoria attivando geni importanti per la funzione mitocondriale. Ciò suggerisce una possibile rigenerazione mitocondriale.

Approfondimenti meccanicistici sulla connessione tra microbioma e funzione renale

Nel loro insieme, questi risultati suggeriscono che gli effetti renali del lubiprostone sono associati a una connessione tra microbioma, sintesi delle poliammine e funzione mitocondriale. La conservazione dell’eGFR senza ritenzione di liquidi o aumento di peso supporta questa teoria biologica e potrebbe integrare i trattamenti standardizzati. Per le persone affette da insufficienza renale cronica, anche miglioramenti piccoli e prolungati nella funzionalità renale potrebbero essere clinicamente rilevanti.

Riepilogo degli effetti renali e delle esigenze di ricerca

A 24 settimane, il lubiprostone non ha ridotto le tossine uremiche ma ha preservato in modo sicuro e potenzialmente la funzione renale alla dose di 16 μg/giorno. I benefici si sono verificati insieme al rimodellamento del microbioma e al miglioramento delle funzioni mitocondriali. Per i pazienti e i medici, ciò suggerisce che il lubiprostone può fornire benefici renali oltre al sollievo dalla stitichezza. Sono necessari studi più ampi, duraturi e diversificati per confermare ulteriormente l’efficacia.

Fonti: