Lubiproston wykazuje oznaki spowolnienia pogorszenia czynności nerek w przewlekłej chorobie nerek.

Lubiproston wykazuje oznaki spowolnienia pogorszenia czynności nerek w przewlekłej chorobie nerek.

Badanie fazy 2 sugeruje, że lek powszechnie stosowany w leczeniu zaparć może zachować czynność nerek u osób z umiarkowaną do ciężkiej przewlekłą chorobą nerek poprzez przebudowę mikrobiomu jelitowego i promowanie zdrowia mitochondriów, niezależnie od redukcji toksyn mocznicowych.

W niedawnym badaniu w Postęp nauki opublikowano, badacze sprawdzili, czy lubiproston zachowuje funkcję nerek i zmienia jelitowe szlaki mitochondrialne u dorosłych z przewlekłą chorobą nerek w stadium IIIb-IV.

Dysfunkcja jelit i nagromadzenie toksyn związanych z PChN

Przewlekła choroba nerek (CKD) jest szeroko rozpowszechniona na całym świecie. Wiele osób dorosłych z PChN również doświadcza zaparć. Lubiproston, lek przepisywany jako aktywator kanału chlorkowego w leczeniu przewlekłych zaparć, może zdziałać więcej niż tylko złagodzić objawy żołądkowo-jelitowe; może również chronić nerki poprzez przebudowę mikroflory w jelitach i poprawę zdrowia mitochondriów. U pacjentów z przewlekłą chorobą nerek występuje dysbioza (zaburzenie równowagi mikrobioty), upośledzona funkcja bariery jelitowej i nagromadzenie toksyn mocznicowych pochodzących z jelit, takich jak siarczan indoksylu i siarczan p-krezylu. Czynniki te przyspieszają spadek szacowanego współczynnika filtracji kłębuszkowej (eGFR) i zwiększają ryzyko chorób układu krążenia. Ważne jest wyjaśnienie, czy farmakologiczna modulacja czynności jelit, niezależna od bezpośredniego działania przeczyszczającego, może pomóc w utrzymaniu funkcji nerek.

Projekt badania mający na celu ocenę dawkowania lubiprostonu

W tym wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, eksploracyjnym badaniu fazy 2, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym w dziewięciu japońskich szpitalach, dorośli z przewlekłą chorobą nerek w stadium IIIb-IV otrzymywali lubiproston w dawce 8 µg/dzień, lubiproston w dawce 16 µg/dzień lub placebo przez 24 tygodnie. Alokacji dokonano z uwzględnieniem wartości eGFR; Leczeniu poddano 118 uczestników, a 116 więcej skuteczność analizowane. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana stężenia siarczanu indoksylu od wartości wyjściowej do 24. tygodnia. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały toksyny mocznicowe jelitowe, markery nerkowe i parametry bezpieczeństwa.

Zintegrowana multiomika i metody analityczne

Analizy multiomiczne obejmowały różne podejścia, w tym elektroforezę kapilarną i spektrometrię mas, w celu scharakteryzowania metabolitów i analizy mikroflory. Aby ocenić skuteczność leku, mierzono zmiany w mikrobiomie i stężeniu niektórych substancji. Komisje etyki zatwierdziły protokół, a uczestnicy wyrazili pisemną świadomą zgodę.

Wpływ na czynność nerek i toksyny mocznicowe

Dane wyjściowe były zrównoważone: średni wiek wynosił 63 lata, jedną trzecią uczestników stanowiły kobiety i wszyscy byli pochodzenia azjatyckiego. Lubiproston nie zmienił znacząco siarczanu indoksylu, siarczanu p-krezylu i innych toksyn w porównaniu z placebo po 24 tygodniach. Jednakże, w grupie otrzymującej 16 μg/dzień zaobserwowano przejściowy spadek siarczanu p-krezylu. Sygnały dotyczące czynności nerek faworyzowały lubiproston, szczególnie przy dawce 16 µg/dobę: wzrost eGFR w porównaniu z wartością wyjściową, co wskazuje na zachowanie czynności nerek.

Profil bezpieczeństwa i stabilność markerów nerkowych

Poziom kreatyniny był ogólnie stabilny; jednakże poprawiły się inne markery nerek. Działania niepożądane miały głównie charakter żołądkowo-jelitowy i były łagodne do umiarkowanych; Biegunka wystąpiła u 12,1% uczestników w grupie 8 µg/dzień i u 16% uczestników w grupie 16 µg/dzień, a częstość przerwania leczenia była podobna jak w przypadku placebo.

Zmiany w mikrobiomie i aktywacja metabolizmu poliamin

Z analizowanych danych wynika, że ​​lubiproston zwiększał liczbę niektórych gatunków bakterii wytwarzających krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe oraz zwiększał aktywność enzymów biorących udział w syntezie poliamin. Doprowadziło to do skutecznej przebudowy mikrobiomu i mogło prowadzić do pozytywnych zmian w funkcjonowaniu komórek nerek.

Modulacja mitochondrialnych i zapalnych szlaków sygnałowych

Sekwencjonowanie RNA nerek wykazało, że lubiproston zmniejszał poziom szlaków sygnalizacji stanu zapalnego, aktywując jednocześnie geny ważne dla funkcjonowania mitochondriów. Sugeruje to możliwą regenerację mitochondriów.

Mechanistyczne spostrzeżenia na temat związku między mikrobiomem a funkcją nerek

Podsumowując, wyniki te sugerują, że działanie lubiprostonu na nerki wiąże się z powiązaniem między mikrobiomem, syntezą poliamin i funkcją mitochondriów. Zachowanie eGFR bez zatrzymywania płynów lub przyrostu masy ciała potwierdza tę teorię biologiczną i może uzupełniać standardowe metody leczenia. W przypadku osób z przewlekłą chorobą nerek nawet niewielka, trwała poprawa czynności nerek może mieć znaczenie kliniczne.

Podsumowanie wpływu na nerki i potrzeb badawczych

Po 24 tygodniach lubiproston w dawce 16 μg/dzień nie zmniejszał ilości toksyn mocznicowych, ale bezpiecznie i potencjalnie chronił czynność nerek. Korzyści pojawiły się wraz z przebudową mikrobiomu i poprawą funkcji mitochondriów. Sugeruje to pacjentom i klinicystom, że lubiproston może zapewniać korzyści nerkom, wykraczające poza łagodzenie zaparć. Aby potwierdzić skuteczność, potrzebne są większe, trwalsze i bardziej zróżnicowane badania.

Źródła: