Lubiprostone prezintă semne de încetinire a declinului funcției renale în boala cronică de rinichi.

Lubiprostone prezintă semne de încetinire a declinului funcției renale în boala cronică de rinichi.

Un studiu de fază 2 sugerează că un medicament utilizat în mod obișnuit pentru constipație ar putea menține funcția rinichilor la persoanele cu boală renală cronică moderată până la severă prin remodelarea microbiomului intestinal și promovarea sănătății mitocondriale, independent de reducerea toxinelor uremice.

Într-un studiu recent în Progresele științei publicate, cercetătorii au examinat dacă lubiprostona păstrează funcția rinichilor și modifică căile mitocondriale intestinale la adulții cu boală cronică de rinichi în stadiul IIIb-IV.

Disfuncție intestinală și acumulare de toxine asociate CKD

Boala cronică de rinichi (CKD) este răspândită în întreaga lume. Mulți adulți cu BRC suferă și de constipație. Lubiprostone, un medicament prescris ca activator al canalului de clor pentru constipația cronică, poate face mai mult decât ameliorarea simptomelor gastrointestinale; De asemenea, poate proteja rinichii prin remodelarea microbiotei din intestin și îmbunătățirea sănătății mitocondriale. Pacienții cu CKD prezintă disbioză (un dezechilibru în microbiota), funcția de barieră intestinală afectată și acumulare de toxine uremice provenite din intestin, cum ar fi sulfatul de indoxil și sulfatul de p-crezil. Acești factori accelerează scăderea ratei estimate de filtrare glomerulară (eGFR) și cresc riscul de boli cardiovasculare. Este important să se clarifice dacă modularea farmacologică a funcției intestinale, independent de efectele laxative directe, poate ajuta la menținerea funcției renale.

Designul studiului pentru a evalua doza de lubiprostone

În acest studiu explorator de fază 2 multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat la nouă spitale japoneze, adulții cu BRC în stadiul IIIb-IV au primit fie lubiprostonă 8 μg/zi, lubiprostonă 16 μg/zi, fie placebo timp de 24 de săptămâni. Alocarea a fost făcută ținând cont de valorile eGFR; 118 participanți au fost tratați și 116 mai mult eficacitate analizate. Obiectivul principal a fost modificarea sulfatului de indoxil de la momentul inițial la săptămâna 24. Obiectivele secundare au inclus toxine uremice intestinale, markeri renali și parametrii de siguranță.

Multiomică integrată și metode de analiză

Analizele multiomice au inclus diverse abordări, inclusiv electroforeza capilară și spectrometria de masă, pentru a caracteriza metaboliții și a analiza microbiota. Modificările microbiomului și concentrația anumitor substanțe au fost măsurate pentru a evalua eficacitatea medicamentului. Comitetele de etică au aprobat protocolul și participanții și-au dat consimțământul informat în scris.

Efecte asupra funcției renale și a toxinelor uremice

Datele de referință au fost echilibrate: vârsta medie a fost de 63 de ani, o treime dintre participanți erau femei și toți erau de origine asiatică. Lubiprostona nu a schimbat semnificativ sulfatul de indoxil, sulfatul de p-crezil și alte toxine în comparație cu placebo la 24 de săptămâni. Cu toate acestea, a fost observată o scădere tranzitorie a sulfatului de p-crezil în grupul de 16 μg/zi. Semnalele funcției renale au favorizat lubiprostone, în special la doza de 16 μg/zi: eGFR a crescut comparativ cu valoarea inițială, indicând păstrarea funcției renale.

Profilul de siguranță și stabilitatea markerilor renali

Nivelurile creatininei au fost în general stabile; cu toate acestea, alți markeri renali s-au îmbunătățit. Evenimentele adverse au fost în principal de natură gastrointestinală și au fost uşoare până la moderate; Diareea a apărut la 12,1% dintre participanții din grupul de 8 μg/zi și la 16% dintre participanții din grupul de 16 μg/zi, cu rate de întrerupere similare cu placebo.

Schimbări în microbiom și activarea metabolismului poliaminei

Datele analizate arată că lubiprostone a crescut numărul anumitor specii de bacterii care produc acizi grași cu lanț scurt și a crescut activitatea enzimelor implicate în sinteza poliaminelor. Acest lucru a condus la o remodelare eficientă a microbiomului și poate să fi condus la modificări pozitive ale funcției celulare a rinichilor.

Modularea căilor de semnalizare mitocondriale și inflamatorii

Secvențierea ARN a rinichilor a arătat că lubiprostone a reglat în jos căile de semnalizare inflamatorie în timp ce activează gene importante pentru funcția mitocondrială. Acest lucru sugerează o posibilă regenerare mitocondrială.

Perspective mecaniciste asupra conexiunii dintre microbiom și funcția rinichilor

Luate împreună, aceste rezultate sugerează că efectele renale ale lubiprostonei sunt asociate cu o legătură între microbiom, sinteza poliaminelor și funcția mitocondrială. Conservarea eGFR fără retenție de lichide sau creștere în greutate susține această teorie biologică și ar putea completa tratamentele standardizate. Pentru persoanele cu CKD, chiar și îmbunătățirile mici și susținute ale funcției renale ar putea fi relevante din punct de vedere clinic.

Rezumat al efectelor renale și al nevoilor de cercetare

La 24 de săptămâni, lubiprostona nu a redus toxinele uremice, dar a păstrat în siguranță și potențial funcția renală la o doză de 16 μg/zi. Beneficiile au apărut împreună cu remodelarea microbiomului și îmbunătățirea funcțiilor mitocondriale. Pentru pacienți și medici, acest lucru sugerează că lubiprostona poate oferi beneficii renale dincolo de ameliorarea constipației. Sunt necesare studii mai ample, mai durabile și mai diverse pentru a confirma în continuare eficacitatea.

Surse: