Lubiproston kaže znake upočasnitve upadanja ledvične funkcije pri kronični ledvični bolezni.

Lubiproston kaže znake upočasnitve upadanja ledvične funkcije pri kronični ledvični bolezni.

Študija faze 2 kaže, da bi lahko zdravilo, ki se običajno uporablja za zaprtje, ohranilo delovanje ledvic pri ljudeh z zmerno do hudo kronično ledvično boleznijo s preoblikovanjem črevesnega mikrobioma in spodbujanjem zdravja mitohondrijev, neodvisno od zmanjšanja uremičnih toksinov.

V nedavni študiji v Znanstveni napredek objavljeno, so raziskovalci preučili, ali lubiproston ohranja delovanje ledvic in spreminja črevesne mitohondrijske poti pri odraslih s kronično ledvično boleznijo stopnje IIIb-IV.

Črevesna disfunkcija in kopičenje toksinov, povezanih s CKD

Kronična ledvična bolezen (CKD) je zelo razširjena po vsem svetu. Veliko odraslih s KLB ima tudi zaprtje. Lubiproston, zdravilo, predpisano kot aktivator kloridnih kanalov za kronično zaprtje, lahko naredi več kot le lajšanje gastrointestinalnih simptomov; lahko tudi zaščiti ledvice s preoblikovanjem mikrobiote v črevesju in izboljšanjem zdravja mitohondrijev. Bolniki s kronično ledvično boleznijo kažejo disbiozo (neravnovesje v mikrobioti), oslabljeno delovanje črevesne pregrade in kopičenje uremičnih toksinov, ki izvirajo iz črevesja, kot sta indoksil sulfat in p-krezil sulfat. Ti dejavniki pospešijo upad ocenjene hitrosti glomerularne filtracije (eGFR) in povečajo tveganje za srčno-žilne bolezni. Pomembno je razjasniti, ali lahko farmakološka modulacija črevesne funkcije, neodvisno od neposrednih odvajalnih učinkov, pomaga ohraniti ledvično funkcijo.

Načrt študije za oceno odmerka lubiprostona

V tej multicentrični, randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani raziskovalni študiji 2. faze, izvedeni v devetih japonskih bolnišnicah, so odrasli s kronično ledvično boleznijo stopnje IIIb-IV prejemali lubiproston 8 µg/dan, lubiproston 16 µg/dan ali placebo 24 tednov. Dodelitev je bila izvedena ob upoštevanju vrednosti eGFR; Zdravilo se je 118 udeležencev in 116 gor učinkovitost analizirali. Primarni cilj je bila sprememba indoksil sulfata od izhodišča do 24. tedna. Sekundarni cilji so vključevali intestinalne uremične toksine, ledvične markerje in varnostne parametre.

Integrirana multiomika in metode analize

Multiomične analize so vključevale različne pristope, vključno s kapilarno elektroforezo in masno spektrometrijo, za karakterizacijo metabolitov in analizo mikrobiote. Za oceno učinkovitosti zdravila so izmerili spremembe v mikrobiomu in koncentracije določenih snovi. Odbori za etiko so odobrili protokol in udeleženci so dali pisno informirano soglasje.

Učinki na delovanje ledvic in uremični toksini

Osnovni podatki so bili uravnoteženi: povprečna starost je bila 63 let, tretjina udeležencev je bila žensk, vsi pa so bili azijskega porekla. Lubiproston ni bistveno spremenil indoksil sulfata, p-krezil sulfata in drugih toksinov v primerjavi s placebom po 24 tednih. Vendar so opazili prehodno zmanjšanje p-krezil sulfata v skupini s 16 μg/dan. Signali delovanja ledvic so dajali prednost lubiprostonu, zlasti pri odmerku 16 µg/dan: eGFR se je povečal v primerjavi z izhodiščem, kar kaže na ohranjeno delovanje ledvic.

Varnostni profil in stabilnost ledvičnih markerjev

Ravni kreatinina so bile na splošno stabilne; izboljšali pa so se drugi ledvični markerji. Neželeni učinki so bili predvsem gastrointestinalne narave in so bili blagi do zmerni; Driska se je pojavila pri 12,1 % udeležencev v skupini z odmerkom 8 µg/dan in pri 16 % udeležencev v skupini z odmerkom 16 µg/dan, pri čemer je bil delež prekinitev zdravljenja podoben kot pri placebu.

Premiki v mikrobiomu in aktivacija metabolizma poliaminov

Analizirani podatki kažejo, da je lubiproston povečal število nekaterih vrst bakterij, ki proizvajajo kratkoverižne maščobne kisline, in povečal aktivnost encimov, ki sodelujejo pri sintezi poliaminov. To je vodilo do učinkovitega preoblikovanja mikrobioma in je morda privedlo do pozitivnih sprememb v delovanju ledvičnih celic.

Modulacija mitohondrijskih in vnetnih signalnih poti

Sekvenciranje RNA ledvic je pokazalo, da je lubiproston znižal vnetne signalne poti, medtem ko je aktiviral gene, pomembne za delovanje mitohondrijev. To kaže na možno mitohondrijsko regeneracijo.

Mehanski vpogled v povezavo med mikrobiomom in delovanjem ledvic

Ti rezultati skupaj kažejo, da so učinki lubiprostona na ledvice povezani s povezavo med mikrobiomom, sintezo poliamina in mitohondrijsko funkcijo. Ohranjanje eGFR brez zastajanja tekočine ali povečanja telesne mase podpira to biološko teorijo in bi lahko dopolnilo standardizirano zdravljenje. Pri ljudeh s kronično ledvično boleznijo so lahko celo majhna, trajna izboljšanja delovanja ledvic klinično pomembna.

Povzetek učinkov na ledvice in potreb po raziskavah

Po 24 tednih lubiproston pri odmerku 16 µg/dan ni zmanjšal uremičnih toksinov, vendar je varno in potencialno ohranil delovanje ledvic. Koristi so se pojavile skupaj s preoblikovanjem mikrobioma in izboljšanimi funkcijami mitohondrijev. Za bolnike in klinične zdravnike to nakazuje, da lahko lubiproston poleg lajšanja zaprtja poleg lajšanja zaprtja zagotovi tudi koristi za ledvice. Za nadaljnjo potrditev učinkovitosti so potrebne obsežnejše, dolgotrajnejše in bolj raznolike študije.

Viri: