Neue Förderung unterstützt Forschung zu durch Medikamente verursachter Gehirntoxizität

Neue Förderung unterstützt Forschung zu durch Medikamente verursachter Gehirntoxizität

Wichtige von der FDA genehmigte Medikamente zur Behandlung von HIV und Krebs können Leben retten, bringen jedoch ihre eigenen Risiken mit sich. Einige klinisch verwendete Medikamente sind dafür bekannt, neurologische Nebenwirkungen bei bis zu der Hälfte der Patienten zu verursachen. Diese Nebenwirkungen reichen von Verwirrtheit und Gedächtnisproblemen bis hin zu dauerhaften Nervenschäden. Kamal Seneviratne, Assistenzprofessor für Chemie und Biochemie, hat untersucht, wie diese Medikamente das Gehirn schädigen, um ihre negativen Auswirkungen zu mindern.

Im vergangenen Jahr veröffentlichte Seneviratnes Labor die erste Studie, die Störungen des Lipidstoffwechsels im Gehirn als Reaktion auf das HIV-Medikament Efavirenz aufdeckte. Diese Studie begann zu zeigen, wie das Medikament die Lipidchemie des Gehirns in bestimmten Regionen aus dem Gleichgewicht bringt.

Jetzt hat der Maryland Stem Cell Research Fund (MSCRF) Seneviratne einen Zuschuss in Höhe von 350.000 US-Dollar gewährt, um diese vielversprechende Arbeit fortzusetzen. Er und seine Studenten werden untersuchen, wie Medikamente, die derzeit verwendet werden, wie Efavirenz, Dolutegravir (ein weiteres HIV-Medikament) und ein gängiger Chemotherapeutikum (Oxaliplatin), im Laufe der Zeit Hirnzellen schädigen können.

Nav Phulara, ein Doktorand in Seneviratnes Labor, war Erstautor der 2024 veröffentlichten Arbeit und wird auch bei der kommenden Forschung eine führende Rolle spielen, zusammen mit anderen Graduierten und Studenten der UMBC.

Von ‚was‘ zu ‚wie‘

Die Forschung, die durch den neuen Zuschuss unterstützt wird, nutzt Seneviratnes Zusammenarbeit mit Neurologe Jinchong Xu von der Johns Hopkins University, der mit menschlichen Nervenzellen arbeitet. Das Forschungsteam wird ihre Versuche in Miniatur-Menschen „Gehirn-Organoiden“ durchführen – Ansammlungen menschlicher Gehirnzellen, die im Labor aus Stammzellen gezüchtet wurden. Organoide ahmen die Physiologie eines menschlichen Gehirns viel besser nach als Tiermodelle.

„Tierstudien sind nützlich, aber es gibt erhebliche Einschränkungen aufgrund von Artenunterschieden. Es ist äußerst schwierig, menschliches Gehirngewebe zu erhalten“, sagt Seneviratne. „Deshalb war unsere Zusammenarbeit mit Dr. Xu ein Wendepunkt. Mit den Organen werden wir endlich sehen, wie diese Medikamente im menschlichen Gehirn wirken.“

Ein hochauflösender Ansatz, den Seneviratnes Labor für ihre 2024 veröffentlichte Studie verwendet hat, visualisiert Moleküle direkt in intaktem Gewebe, während andere Methoden das Zerkleinern der Proben erfordern. Die Technik, eine Art der Massenspektrometrie-Bildgebung (MSI), die als MALDI MSI bekannt ist, ermöglicht es den Forschern zu bestimmen, nicht nur wie viel von verschiedenen Molekültypen im Gehirn vorhanden ist, sondern auch genau wo.

Seneviratne und seine Mitarbeiter werden diese Technik in Kombination mit Proteomik – der großangelegten Untersuchung aller Proteine in einer Zelle oder einem Gewebe – in ihrer MSCRF-finanzierten Arbeit verwenden, um genau zu verfolgen, wo die Medikamente und ihre Abbauprodukte in den Gehirn-Organoiden hinreisen und wie sie das Gleichgewicht der Lipide im Gehirn stören. Lipide sind entscheidend für die Kommunikation und das Überleben von Hirnzellen, weshalb deren Beeinträchtigung zum Absterben von Hirnzellen führen kann und langfristig zur neurodegenerativen Erkrankungen beiträgt.

„Wir wollen das ‚Wie‘ hinter den Schäden verstehen“, sagt Seneviratne. „Wenn wir die genauen molekularen Warnsignale pinpointen können, könnten Kliniker und Pharmaunternehmen eines Tages neue Medikamente frühzeitig in ihrer Entwicklung testen, um diese Risiken zu vermeiden.“

Ein ganzheitlicher Ansatz

Der Ansatz des Teams ist absichtlich ganzheitlich und geht über Lipide hinaus zu anderen Metaboliten und Schlüsselproteinen. Beispielsweise fand die Studie von 2024 heraus, dass Efavirenz den Spiegel von Ceramiden, einer Lipidklasse, stört. Ceramid-Synthasen sind Schlüsselproteine, die strukturell vielfältige Ceramide produzieren. In ihrer bevorstehenden Arbeit werden die Forscher Änderungen in der Expression von Ceramid-Synthasen in verschiedenen Hirnzelltypen in den Organoiden verfolgen. Sie hoffen, breitere molekulare Wege zu offenbaren, die durch die Medikamente beeinträchtigt werden, und potenzielle frühe Biomarker der Neurotoxizität zu identifizieren.

„Ich lasse mich von den wissenschaftlichen Fragen treiben, nicht von einer einzelnen Technik. Wir werden die Werkzeuge nutzen – bildgebende Verfahren, Proteomik, molekularbiologische, biochemische Analysen –, die uns am besten dabei helfen, diese Fragen zu beantworten.“

Kamal Seneviratne, Assistenzprofessor für Chemie und Biochemie

Durch die Kombination von hochauflösender MALDI MSI und Proteomik mit menschlichen Gehirn-Organoiden, die die volle Nachbarschaft der Nervenzellen enthalten, bietet das Projekt ein hochrelevantes Bild des durch Medikamente verursachten Schadens und hilft, die Lücke zwischen wissenschaftlichen Entdeckungen und Patientenergebnissen zu schließen.

Der Zuschuss eröffnet auch einen Weg für zukünftige Auswirkungen. Ein Teil des Ziels des MSCRF besteht darin, den Technologietransfer zu fördern. Das bedeutet, dass Entdeckungen letztendlich zu einem Start-up-Unternehmen und neuen Werkzeugen für die Pharmaindustrie führen könnten.

„Diese Unterstützung ermöglicht es uns, vielversprechende Wissenschaft in etwas zu verwandeln, das den Menschen wirklich helfen kann“, sagt Seneviratne. „Letztendlich hoffen wir, Klinikern bessere Möglichkeiten zu bieten, das Gehirn während der Behandlung von tödlichen Krankheiten zu schützen.“

Quellen: